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Bulletin du Cancer

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L’inhibiteur d’Aurora kinases VX680, chef de file d’une nouvelle famille d’agents antitumoraux Volume 91, issue 4, Avril 2004

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Auteur(s) : François Lavelle

Faut-il le rappeler, une cellule cancéreuse n’a qu’un objectif, se diviser, et qu’un projet, s’en donner les moyens ! Empêcher la division des cellules cancéreuses a été, est et restera la pierre angulaire de l’oncologie médicale. Les antimitotiques « vrais » que sont les alcaloïdes de la pervenche et les taxanes perturbent la structure du fuseau mitotique par interaction avec la tubuline et les microtubules ; ce sont des médicaments importants, âgés certes mais toujours d’actualité [1]. Depuis la découverte « empirique » de ces deux familles, la recherche a identifié (et continue de le faire) les enzymes qui sont impliquées dans la mitose et qui constituent des cibles potentielles pour la recherche de nouveaux médicaments. Un travail de grande qualité publié dans Nature Medecine de mars 2004 porte sur la molécule VX680 qui est un inhibiteur puissant et sélectif des kinases mitotiques Aurora et qui possède une activité antitumorale expérimentale in vivo convaincante [2]. 
Les Aurora kinases, découvertes en 1997, sont des sérine/thréonine kinases dont l’activité est essentielle pour la progression mitotique, comme cela a été mis en évidence en déployant l’arsenal habituel de la biologie moléculaire : micro-injection d’anticorps anti-Aurora, ARN interférence, dominants négatifs, knock out,... Trois membres ont été identifiés : Aurora A qui intervient au tout début de la mitose et qui est plus particulièrement impliquée dans la maturation et la duplication des centrosomes ; Aurora B qui intervient en fin de mitose lors de l’anaphase et de la cytokinèse, dont la surexpression cellulaire conduit à la formation de cellules polyploïdes ; Aurora C enfin, dont la fonction biologique reste encore méconnue. Plusieurs substrats cellulaires de ces kinases ont été découverts, notamment l’histone H3 dont on connaît le rôle dans la condensation chromosomique et l’entrée en mitose. 
Deux observations soulignent l’implication de cette famille de kinases en cancérologie : d’une part, Aurora A peut être considéré comme un oncogène puisque sa surexpression transforme des fibroblastes normaux en cellules polyploïdes tumorales ; d’autre part, les gènes Aurora A et B sont surexprimés dans plusieurs types de tumeurs humaines (côlon, ovaire, sein, estomac). 
Tout cela constitue un solide rationnel biologique et pharmacologique qui incita le Laboratoire Vertex à se lancer dans la recherche d’inhibiteurs d’Aurora kinases. Une bonne nouvelle vint tout d’abord de la cristallographie qui montra que la poche ATP des Aurora kinases avait une structure différente de celles des autres kinases, laissant entrevoir la possibilité de sélectionner des inhibiteurs spécifiques. Mais la grande nouvelle vint quelques temps plus tard avec la sélection de l’inhibiteur VX680, de structure chimique distincte de celles des autres inhibiteurs connus de kinases. VX680 inhibe les kinases Aurora avec une bonne spécificité (Aurora A 0,6 nM, Aurora B 18 nM, Aurora C 4 nM) ; les autres kinases ne sont inhibées qu’à des concentrations 100 fois plus élevées, la seule exception, sur laquelle nous reviendrons plus tard, étant la kinase FTL3 (fms-like tyrosine kinase, 30 nM). 
VX680 exerce une activité antiproliférative sur toute une gamme de lignées tumorales humaines (15 nM < IC50 < 113 nM) mais possède des propriétés proapoptotiques, ce qui n’était pas attendu. En accord avec l’inhibition cellulaire in situ d’Aurora B, on observe une inhibition de la phosphorylation de l’histone H3 et l’apparition de cellules polyploïdes : les cellules traitées par VX680 peuvent entrer en mitose puis accomplir une nouvelle phase S, même en l’absence de division cellulaire. Les protéines Aurora étant également exprimées dans les cellules normales proliférantes (cellules sanguines notamment), il fallait maintenant établir que VX680 passait l’obstacle redouté et redoutable de l’activité antitumorale in vivo chez l’animal. Une activité de VX680 a été mise en évidence dans plusieurs modèles de xénogreffes tumorales humaines implantées chez la souris et le rat nude (leucémie HL60, pancréas Mia PaCa, côlon HCT116) : des stabilisations et des régressions tumorales sont notées après administrations répétées de VX680 par voie IP ou par perfusion prolongée, cela à des doses bien tolérées sur le plan général. Comme dans les modèles cellulaires, on retrouve dans les tumeurs des animaux traités des cellules polyploïdes, des cellules apoptotiques et une inhibition de la phosphorylation des histones H3. On ignore si VX680 est actif par voie orale, comme les autres inhibiteurs de kinases actuellement développés en clinique ; cette information est importante puisqu’il semble que des administrations prolongées de VX680 soient nécessaires pour obtenir une bonne activité antitumorale. L’association avec les alcaloïdes de la pervenche et les taxanes sera intéressante à évaluer. Deux points pour terminer : VX680 pourrait être un médicament de choix pour le traitement des leucémies myéloïdes aiguës (LMA) en raison de sa double activité inhibitrice notée sur Aurora et FTL3 ; le gène FTL3, impliqué dans l’hématopoïèse, se retrouve fréquemment muté dans les LMA de mauvais pronostic ; VX680 inhibe le clonage de cellules leucémiques primaires prélevées chez des malades réfractaires aux traitements conventionnels et présentant pour certains d’entre eux des mutations de FTL3. Enfin, c’est un plaisir de souligner une fois encore la qualité de ce travail bien réalisé, bien exposé et qui peut servir de paradigme pour la recherche et la pharmacologie des nouveaux agents antitumoraux. Aux malades et aux médecins d’écrire la suite de l’histoire!  

Références

1. Lavelle F. Nouveaux taxanes et dérivés d’épothilones en cours d’études cliniques. Bull Cancer 2002 ; 89 : 343-50.

2. Harrington EA, Bebbington D, Moore J, Rasmussen RK, Ajose-Adeogun A, Nakayama T, et al. VX680, a potent and selective small-molecule inhibitor of the Aurora kinases, suppresses tumor growth in vivo. Nature Medecine 2003 ; 10 : 262-7