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Hépato-Gastro & Oncologie Digestive

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Essai thérapeutique avec des anticorps dirigés contre les molécules d’adhésion leucocytaire dans la maladie de Crohn Volume 10, issue 3, Mai 2003

Author
  • Page(s) : 231-2
  • Published in: 2003

Auteur(s) : Thierry Piche

Ghosh S, Goldin E, Gordon FH, Malchow HA, Rask-Madsen J, Rutgeerts P, et al. For the Natalizumab Pan European Study Group. Natalizumab for active Crohn’s disease. N Engl J Med 2003 ; 348 : 24-32 

Parmi les traitements anti-inflammatoires disponibles dans les maladies inflammatoires du tube digestif, les inhibiteurs des molécules d’adhésions (intégrines et ICAM1) font l’objet d’une attention particulière. Les molécules d’adhésion sont des glycoprotéines exprimées à la surface des cellules endothéliales et des leucocytes qui facilitent la migration des leucocytes des vaisseaux vers des sites enflammés. Les molécules situées au niveau de l’endothélium comprennent VCAM (vascular cell adhesion molecule), ICAM (intracellular cell adhesion molecule) ELAM et E-selectin (endothelial cell adhesion molecule). Les molécules d’adhésion leucocytaire comprennent LFA 1-3 (leukocyte function-associated antigens) et VLA4 (very late antigen 4) qui appartient à la famille des α intégrines. LFA1 est un hétérodimère composé d’une sous-unité α (CD11a, CD11b et CD11c) et d’une sous-unité β (CD18). Des études menées chez l’homme ont montré que les malades atteints de MICI présentaient une augmentation de l’expression d’ELAM et ICAM sur les sites endothéliaux enflammés et une expression normale du complexe CD11-CD18. Le natalizumab (antegren, Elan Pharmaceuticals and Biogen) est un anticorps monoclonal dirigé contre les intégrines α4 et qui a une activité dirigée à la fois contre les dimères α4β1 et α4β7. L’étude publiée dans le New England Journal Medicine concerne un essai thérapeutique avec le natalizumab chez des malades porteurs d’une maladie de Crohn active. 
Les intégrines sont des glycoprotéines de la surface cellulaire qui ont un rôle essentiel dans la migration, l’adhésion et l’activation de certains immunocytes. Ce sont des récepteurs hétérodimériques associant la sous-unité α4 à des sous-unités β1 ou β7. Les complexes α4β1 et α4β7 jouent un rôle dans la migration endothéliale des leucocytes [1]. En particulier, α4β1 peut se lier à VCAM1, une molécule d’adhésion endothéliale qui est exprimée à ce niveau en cas d’inflammation intestinale comme au cours de la maladie de Crohn. Le complexe α4β7 est impliqué dans le phénomène de homing des lymphocytes dans l’intestin. Cette intégrine est aussi exprimée sur les segments digestifs enflammés au cours de la maladie de Crohn. 
Des études précliniques ont montré que l’utilisation d’anticorps dirigés contre la sous-unité α4 pouvait limiter l’inflammation et les signes cliniques chez des animaux porteurs de maladies inflammatoires [2, 3]. Dans deux études pilotes chez l’homme, le natazilumab a montré son efficacité pour contrôler les symptômes au cours de la maladie de Crohn ou la RCH [4, 5]. Dans la présente étude, les auteurs rapportent les résultats d’un essai thérapeutique en double aveugle qui a évalué l’effet du natalizumab (N) chez 248 malades porteurs d’une maladie de Crohn en poussées modérées à sévères. Dans cette étude randomisée, les malades recevaient un des 4 traitements, 2 perfusions de placebo (P-P), une perfusion de N à la dose de 3 mg/kg puis le placebo (N3-P), 2 perfusions de N à la dose de 3 mg/kg (N3-N3) ou 2 perfusions de N à la dose de 6 mg/kg (N6-N6). Chaque traitement était administré à 4 semaines d’intervalle. Les critères de jugement étaient l’indice d’activité de la maladie de Crohn (score de Best), la qualité de vie des malades et les concentrations plasmatiques de protéine C réactive. Le taux de rémission des malades traités par N à 6 semaines n’était pas significativement différent de celui des malades du groupe P-P. En revanche, quand l’analyse était effectuée à d’autres temps, les taux de rémission des malades traités par N (quelle que soit la dose) étaient toujours plus élevés comparés à ceux traités par placebo. La réponse au traitement (définie par une diminution du score de Best d’au moins 70 points) était significativement plus importante pour les malades traités par N. Le taux de rémission le plus élevé (44 %) était observé à 6 semaines dans le groupe N3-N3. Dans ce même groupe, la réponse au traitement la plus forte était de 71 %. Dans cette étude, les taux de rémission, la réponse au traitement, la qualité de vie ou les effets secondaires n’étaient pas influencés par la dose de N administrée et les effets secondaires observés n’étaient pas différents entre les quatre groupes. 
Dans les limites de cette étude à court terme, l’efficacité de cet agent qui inhibe l’adhésion des leucocytes par une action sélective sur les intégrines est à peu près semblable à celle de l’infliximab. D’autres études devraient permettre de déterminer son efficacité à long terme et sa place par rapport à l’infliximab au cours de cette MICI.

Références

1. Springer TA. Traffic signals for lymphocyte recirculation and leukocyte emigration : the multistep paradigm. Cell 1994 ; 76 : 301-14.

2. Podolsky DK, Lobb R, King N, Benjamin CD, Pepinsky B, Sehgal P, et al. Attenuation of colitis in the cotton-top tamarin by anti-alpha 4 integrin monoclonal antibody. J Clin Invest 1993 ; 92 : 372-80.

3. Hesterberg PE, Winsor-Hines D, Briskin MJ, Soler-Ferran D, Merrill C, Mackay CR, et al. Rapid resolution of chronic colitis in the cotton-top tamarin with an antibody to a gut-homing integrin alpha 4 beta 7. Gastroenterology 1996 ; 111 : 1373-80.

4. Gordon FH, Lai CW, Hamilton MI, Allison MC, Srivastava ED, Fouweather MG, et al. A randomized placebo-controlled trial of a humanized monoclonal antibody to alpha4 integrin in active Crohn’s disease. Gastroenterology 2001 ; 121 : 268-74.

5. Gordon FH, Hamilton MI, Donoghue S, Greenlees C, Palmer T, Rowley-Jones D, et al. A pilot study of treatment of active ulcerative colitis with natalizumab, a humanized monoclonal antibody to alpha-4 integrin. Aliment Pharmacol Ther 2002 ; 16 : 699-705.