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Hématologie

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Inefficient erythropoiesis during severe sickle cell chemia Volume 12, issue 1, Janvier-Février 2006

Author
Institut Cochin, département GDPM, faculté de médecine Cochin, 24 rue du faubourg St‐Jacques, 75014 Paris <labie@cochin.inserm.fr>
  • Page(s) : 81-2
  • Published in: 2006

Auteur(s) : Dominique Labie

Institut Cochin, département GDPM, faculté de médecine Cochin, 24 rue du faubourg St‐Jacques, 75014 Paris <labie@cochin.inserm.fr>

Hématologie 2006 ; 12 (1) : 81–2Correspondance et tirés à part :  D. Labie L’hémolyse périphérique est un symptôme majeur de la maladie drépanocytaire. On sait moins bien, en revanche, quel pourrait être l’impact de la mutation A > S sur les étapes précoces intramédullaires de l’érythropoïèse. Cette question a été abordée par des équipes de Boston, Dana Farber Cancer Institute et Harvard Medical School, avec l’étude de sujets ayant subi une greffe allogénique après un conditionnement non myéloablatif [1]. On sait que, dans ces conditions, les sujets greffés développent fréquemment un chimérisme mixte, plus ou moins durable, et les auteurs ont utilisé ce type de situation pour comparer directement l’érythropoïèse du donneur et celle du receveur. Ce travail a été réalisé chez huit sujets présentant un chimérisme après greffe, dont quatre étaient des drépanocytaires ; les quatre autres étaient greffés dans le cadre d’un processus malin, leucémie lymphoïde chronique ou lymphome. Les auteurs ont ainsi démontré que l’ARN du donneur est exprimé à un niveau supérieur à celui du receveur, et ceci uniquement chez les sujets SS, et qu’il y a destruction des érythroblastes SS au cours de la maturation. Cette érythropoïèse inefficace fournit ainsi un avantage pour une survie sélective des précurseurs AA ou AS du donneur. L’existence d’une amélioration clinique chez les sujets SS greffés, alors que la greffe est partielle au niveau de l’ADN, est un fait d’observation, qui a été retrouvé chez les quatre sujets faisant l’objet du présent travail. Les électrophorèses successives de l’hémoglobine (Hb) ont, chez tous les quatre, montré à J100 un taux d’HbS voisin du celui du donneur (30 à 40 % quand le donneur était AS, 3 % dans le quatrième cas où il était porteur d’un trait thalassémique), suggérant, à maturité, un remplacement presque complet des érythrocytes du receveur par ceux du donneur. Une technique avancée de séquençage de l’ARN (pyrosequencing), permettant la discrimination des ARN, a aussi montré que, dans le sang périphérique, l’ARN du donneur était exprimé à un taux deux fois supérieur à celui du receveur. La même exploration, faite chez les sujets non drépanocytaires témoins, a montré qu’ils exprimaient, au niveau de l’ARN de β‐globine, un taux de chimérisme sensiblement identique à celui de l’ADN. Cette disparité entre les données génomiques et les données phénotypiques s’expliquait‐elle uniquement par la demi‐vie que l’on sait plus courte des érythrocytes drépanocytaires  ? L’étude de la moelle osseuse a montré qu’il s’agit en fait d’un événement plus précoce, la disparité ARN\ADN dans la moelle approchant celle qui est observée dans le sang périphérique. Les auteurs ont voulu savoir à quel stade de la maturation érythrocytaire se perdaient les érythroblastes SS. Ils ont pour cela départagé les cellules à différents degrés de maturation, par cytométrie de flux avec des anticorps monoclonaux et une coloration marquant spécifiquement le récepteur de transferrine (CD71) qui est un marqueur précoce et la glycophorine A (GYPA) qui est un marqueur tardif. La maturation progressive se traduit ainsi par des cellules CD71 + GYPA‐, puis CD71 + GYPA +, enfin CD71‐ GYPA +, cette dernière population seule contenant des normoblastes à maturité. Chez les greffés non drépanocytaires, un même chimérisme a été retrouvé quel que soit le degré de maturation de la cellule. Chez les drépanocytaires, en revanche, on constate un excès de cellules du donneur, ≈ 68 % dans les érythroblastes immatures, ≈ 82 % à maturité, correspondant à 100 % dans le sang périphérique. Dans certains cas où les antigènes ABO étaient aussi discriminatoires, le taux de cellules provenant du donneur selon le degré de maturation de la lignée érythroblastique a donné les mêmes résultats. Ce travail met donc en évidence in vivo l’existence d’une érythropoïèse inefficace dans le cas de drépanocytose grave. En étudiant par plusieurs méthodes la surreprésentation des érythrocytes du donneur, les auteurs ont démontré le désavantage compétitif des érythroblastes du receveur au cours de la maturation intramédullaire. L’exploration simultanée de sujets non drépanocytaires ayant présenté après greffe un chimérisme mixte comparable est un contrôle de validité des résultats. Différentes hypothèses expliquant la destruction prématurée des érythroblastes SS ont été envisagées et écartées : sensibilité différente à la chimiothérapie, hémolyse par une incompatibilité de phénotype, autre défaut simultané de la synthèse d’Hb. Les constatations présentes s’accordent bien, en revanche, avec des observations préalables, faites tant sur des souris transgéniques que sur des cellules de patients drépanocytaires, qui avaient constaté des anomalies cellulaires, signes de fragilité et une activité apoptotique élevée au niveau de la moelle osseuse, toutes prédispositions à une destruction sélective. Cette érythropoïèse inefficace, plus importante qu’on ne la soupçonnait, pourrait ouvrir des perspectives médicales. Il semblerait qu’un chimérisme de seulement 10 % des cellules du donneur pourrait avoir un impact net sur les symptômes de la maladie. Cela permettrait‐il d’envisager des conditionnements peu agressifs et l’obtention d’un chimérisme mixte comme un résultat valable en lui‐même  ? On peut aussi se demander quels sont les rôles relatifs de l’érythropoïèse inefficace et de l’hémolyse périphérique dans la grande hétérogénéité clinique de la maladie. L’érythropoïèse inefficace n’a‐t‐elle de signification clinique que dans le contexte d’une greffe  ? Ce paramètre devra sans doute entrer en ligne de compte dans certains choix thérapeutiques.

Références



1 . Wu CJ, Krishnamurti L, Kutok JL, Biernacki M, Rogers S, Zhang W, Antin JH, Ritz J. Evidence for ineffective erythropoiesis in severe sickle cell disease. Blood online August 9, 2005.