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Hématologie

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Hémoglobinopathies et paludisme à Plasmodium falciparum : un exemple d’effet épistatique négatif ? Volume 12, issue 2, Mars-Avril 2006

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Institut Cochin, département GDPM, Faculté de médecine Cochin, 24 rue du Fbg Saint‐Jacques 75014 Paris
  • Page(s) : 146-7
  • Published in: 2006

Auteur(s) : Dominique Labie

Institut Cochin, département GDPM, Faculté de médecine Cochin, 24 rue du Fbg Saint‐Jacques 75014 Paris <labie@cochin.inserm.fr>

Hématologie 2006 ; 12 (2) : 146–7Correspondance : D. Labie La coïncidence, en Afrique, des zones de paludisme sévère et de celles où la mutation drépanocytaire est endémique est connue depuis longtemps. Elle avait été décrite par Lehmann dès ses premières études épidémiologiques [1]. Le rôle sélectif du Plasmodium a été évoqué, procurant un avantage de survie aux hétérozygotes AS alors que les malades SS mouraient le plus souvent de façon prématurée. Ce phénomène de polymorphisme équilibré (balanced polymorphism) a été formalisé par Allison en 1964 [2]. Des observations ultérieures ont montré une sélection analogue pour d’autres hémoglobinopathies, hémoglobines C ou E, α‐ ou β‐thalassémies, des enzymopathies et des mutations des protéines du squelette. Le Plasmodium falciparum a sûrement été partout un puissant agent de sélection dans l’évolution des populations. Les mécanismes en cause sont encore imparfaitement connus. In vitro, on a montré qu’à pression d’oxygène réduite le développement du parasite se fait mal dans le globule rouge (GR) AS, où s’observe une diminution de la densité parasitaire [3]. Ces GR AS seraient captés préférentiellement par la rate. Les mécanismes en jeu dans d’autres hémoglobinopathies sont moins précis. Cependant, les données épidémiologiques montrent que l’α‐thalassémie délétionnelle (‐α), la plus fréquente, est protectrice contre les formes graves de paludisme dans sa forme hétérozygote (‐α\αα) comme dans sa forme homozygote (‐α\‐α). Elle n’est, en revanche, pas protectrice vis‐à‐vis des formes plus bénignes, et la densité parasitaire ne semble pas diminuée. Des questions persistent, concernant la distribution des hémoglobinopathies dans le monde [4]. Pourquoi la prévalence de l’Hémoglobine (Hb) E dans le Sud‐Est asiatique, et celle de l’HbS en Afrique sans diffusion réciproque, alors que le temps en aurait été largement suffisant ? Pourquoi, si le P. falciparum a été partout un agent de sélection de l’α‐thalassémie, les taux en sont‐ils différents selon les régions, et apparemment stabilisés dans chacune ? Pourquoi l’HbS, très délétère, n’a‐t‐elle pas été déplacée en Afrique par des mutants moins gravement pathogènes tels que l’HbC ou l’HbE ? Une recherche menée au Kenya en collaboration avec des chercheurs de l’université d’Oxford apporte quelques éléments de réponse [5]. Deux cohortes d’enfants, totalisant plus de 2 000 sujets, ont été suivies pendant plusieurs années et leur génotype déterminé. Dans la population étudiée, la fréquence de sujets AS est de l’ordre de 15 % et celle de l’allèle α+‐thalassémique est de 0,50. Le paludisme sévit toute l’année avec, cependant, des exacerbations après les deux saisons pluvieuses annuelles. Plusieurs abords ont été retenus pour évaluer l’interaction hémoglobinopathie‐paludisme. On a dénombré tous les épisodes cliniques de paludisme sans complications, et, dans une autre série, les formes sévères ayant nécessité une hospitalisation. Un troisième abord, enfin, a été, dans chaque cas, une mesure des densités parasitaires. Une première réponse est que, à l’état isolé, tant l’HbAS que l’α+‐thalassémie homozygote protègent contre les épisodes paludéens non compliqués et diminuent également la fréquence des formes graves. La protection par le génotype AS est > 80 %, celle du génotype (‐α\‐α) est > 30 %. De façon paradoxale, la présence simultanée des deux génotypes se traduit par une fréquence des épisodes cliniques, bénins ou graves, qui se rapproche alors de celle qu’on observe chez les sujets non protégés AA et αα\αα (figure 1). Ces résultats seraient confirmés par deux observations complémentaires : – 

— Parmi des nouveau‐nés AS suivis régulièrement on a observé parmi ceux qui avaient ce génotype 5\46 épisodes sévères (sur 183 années de suivi), alors que 113 enfants dont le génotype était αα\αα n’en ont pas présenté (sur 436 années de suivi) ;

Figure 1

. Incidence relative du génotype α‐globine sur le nombre d’accès de paludisme (IRR pour genotype rate ratio) selon que le génotype β‐globine est AA ou AS. Les valeurs sont données par rapport à ce qui est observé chez le sujet AA (αα\αα) non protégé, auquel est attribuée la valeur 1.

– 

— Des résultats similaires sont retrouvés par la mesure des densités parasitaires, nettement diminuées chez les sujets AS et (αα\αα) ou (‐α\αα), mais qui ne le sont plus si le génotype est (‐α\‐α). Bien que ce dernier génotype soit plus rare que les autres, et que par conséquent l’intervalle de confiance des résultats soit un peu moindre, ces résultats sont confortés par le fait qu’on les retrouve par plusieurs abords différents.

Le paradoxe de ces résultats suggère un effet épistatique entre les deux gènes concernant la protection qu’ils apportent contre le paludisme. Le concept d’effet épistatique, en effet, implique que l’effet d’un allèle, situé sur un locus défini, peut varier selon le génotype coexistant sur un locus différent. Ce type de mécanisme est certainement en cause dans l’expression de maladies génétiques à détermination complexe. Il est alors difficile à mettre en évidence en raison de l’absence de grandes séries, et sa recherche est trop négligée [6]. La coexistence dans les mêmes populations de mutations touchant les deux locus α‐ et β‐globine et du paludisme comme agent de sélection se présente comme une occasion d’étude exceptionnelle. Le même type d’abord pourrait être utilisé pour tester d’autres hypothèses qui impliqueraient l’action du paludisme comme agent sélectif. On peut aussi chercher à comprendre par quels mécanismes les différents allèles atteignent un point d’équilibre qui varie selon les populations. On sait que l’α‐thalassémie (‐a) atteint dans certaines régions de l’Inde ou d’Océanie un taux de 90 à 100 %. En Afrique, où le paludisme est aussi endémique, ces taux de fixation ne sont jamais atteints, ils varient de 15 à 50 % selon les régions. Les auteurs ont construit un modèle mathématique selon lequel le point d’équilibre AS\(‐α) varierait selon une trame de fond constituée par le taux de mortalité dû à des causes autres que le paludisme. Les forces de sélection sont variables, et la force de protection de l’HbAS l’est aussi. À la limite, il serait possible d’envisager que, si l’HbAS perdait son pouvoir protecteur, elle puisse s’éteindre. Comme toujours, des résultats indubitables laissent des questions ouvertes. Comment ? Une première hypothèse part du fait que, chez le sujet AS, le taux intraérythrocytaire d’HbS diminue s’il est porteur d’une α‐thalassémie hétérozygote (‐α\αα) ou homozygote (‐α\‐α), il y aurait un taux critique en dessous duquel l’effet protecteur disparaîtrait et la parasitémie augmenterait à nouveau. Une autre hypothèse se base sur l’importance de l’hydratation cellulaire et des lésions membranaires. Cette mise en évidence d’un effet épistatique négatif entre deux conditions génétiques extrêmement fréquentes suggère aussi qu’il pourrait y en avoir d’autres à explorer demain.

Références



1 . Lehmann H, Huntsman, PG. Man’s Haemoglobins. Revised edition. Amsterdam‐Oxford : North‐Holland Publishing Company 1974, 319‐20.

2 . Allison AC. Polymorphism and natural selection in human populations. Cold Spring Harbor Symp Quant Biol 1964 ; 24 : 137‐49.

3 . Friedman MJ. Erythrocytic mechanism of sickle cell resistance to malaria. Proc Natl Acad Sci USA 1978 ; 75 : 1994‐7.

4 . Wellems TE, Fairhurst RM. Malaria‐protective traits at odds in Africa ? Nature Genet 2005 ; 37 : 1160‐2.

5 . Williams TN, Mwangi TW, Wambua S, et al. Negative epistaxis between the malaria‐protective effects of α+‐thalassemia and the sickle cell trait. Nature Genet 2005 ; 37 : 1253‐7.

6 . Carlborg O, Haley CS. Epistasis : too often neglected in complex trait studies ? Nature Rev Genet 2004 ; 5 : 619‐25.