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Hématologie

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09 Leucémie myéloïde chronique Volume 26, supplement 4, Septembre 2020

Figures



09-01

Le spliceosome : un autre mécanisme de régulation des gènes impliqués dans l’hétérogénéité intraclonale de la leucémie myéloïde chronique ?

B. Lebecque*1, C. Bourgne2, T. Tassin3, J. Berger4, LT. Dannus3, C. Pierson3, A. Conesa3, C. Tournebize3, A. Guerci5, P. Cony-Makhoul6, H. Johnson-Ansah7, G. Etienne8, P. Rousselot9, D. Guyotat10, E. Hermet11, S. Saugues2, C. Munje12, M. Copland12, M. Berger13

1 Laboratoire d’hématologie, CHU Estaing, Clermont-Ferrand, EA 7453 CHELTER, Université Clermont Auvergne ; 2 Hématologie biologique, CHU Clermont-Ferrand, Clermont-Ferrand ; 3 Hématologie biologique, CHU Estaing, Clermont-Ferrand ; 4 Hématologie biologique, CHU CRBAuvergne, Clermont-Ferrand ; 5 Hématologie clinique, CHU Brabois, Vandœuvre-lès-Nancy ; 6 Centre de recherche clinique, CH Annecy Genevois, Metz-Tessy ; 7 Hématologie, CHU, Caen ; 8 Laboratoire de biologie médicale, Institut Bergonié, Bordeaux ; 9 Hématologie et Oncologie, CH de Versailles, Versailles ; 10 Hématologie, Institut de Cancérologie de la Loire - Lucien Neuwirth, Saint-Priest-en-Jarez ; 11 Hématologie clinique adulte, CHU Clermont-Ferrand, Clermont-Ferrand ; 12 Hematology, Paul O’Gorman Leukaemia Research Centre, Glasgow, Royaume Uni ; 13 Hématologie biologique, CHU Estaing, Clermont-Ferrand

Introduction. Comprendre l’hétérogénéité intraclonale de la leucémie myéloïde chronique (LMC) à la phase chronique est un enjeu majeur pour identifier les mécanismes de persistance des cellules souches leucémiques (CSL) sous ITK. Notre étude du méthylome des cellules CD34+CD15- au diagnostic (Maupetit-Méhouas S. et al., 2018) a identifié des cibles correspondant à des gènes à épissage alternatif. Nous avons donc réalisé cette première étude du spliceosome des cellules de LMC.

Matériels et méthodes. Nous avons testé l’impact de molécules ciblant certains composants du spliceosome puis recherché des mutations ou des variations d’expression des acteurs du spliceosome.

Résultats. Nous avons évalué l’impact fonctionnel de trois molécules (SRPIN340, TG003, EPZ015666) ciblant des composants du spliceosome sur les lignées K562 et KCL22. A 72 h, les trois molécules affectent la viabilité cellulaire avec des IC50 de l’ordre du μM (e.g., KCL22 : SRPIN340 = 57,5 + 0,6 μM, TG003 = 54,0 + 13,5 μM, EPZ015666 = 96,1 + 0,1 μM), l’apoptose et le cycle cellulaire (e.g., SRPIN340 60 μM entraîne en moyenne 45 % d’apoptose vs 12 % chez les témoins, p < 0,01, n = 3). Nous avons observé des effets similaires sur des cellules primaires CD34+CD15- LMC triées (n = 3), mais aucun effet significatif sur des cellules CD34+CD15- de cytaphérèse (n = 3).

Puis, nous avons étudié par NGS quatre acteurs du spliceosome mutés dans les SMD et la LLC (SF3B1, SRSF2, ZRSR2, U2AF1). Aucune mutation n’a été retrouvée dans la LMC (n = 10). En parallèle, l’étude de l’expression de 12 gènes du spliceosome sélectionnés à partir de la littérature a été réalisée via une puce Fluidigm ; on observe la dérégulation de cinq gènes (surexpression de hnRNPA1, PRPF8, PRMT5, PTBP1, sous-expression de SRSF1) dans la fraction CD34+CD15- de LMC triées au diagnostic (n = 15) vs des cellules témoins issues de cytaphérèse (n = 10). Dans la lignée K562, une incubation in vitro avec le nilotinib ou l’imatinib induit des changements d’expression significative pour certains d’entre eux. Enfin, le traitement des cellules KCL22 par les trois molécules (SRPIN340, TG003, EPZ015666) ciblant le spliceosome induit une dérégulation de l’expression de 8/12 gènes pour TG003, 4/12 gènes pour SRPIN340 et 1/12 gènes pour EPZ015666. Sur des échantillons primaires CD34+CD15- (n = 3), nous n’avons pas observé de différence significative.

Conclusion. Les molécules ciblant le spliceosome peuvent avoir un impact fonctionnel sur les cellules de la LMC, et notamment les cellules primaires CD34+CD15-, alors que les anomalies des acteurs du spliceosome correspondent à des variations d’expression plutôt qu’à des mutations. On observe des différences entre les lignées et les cellules primaires en faveur de l’évolution des anomalies du spliceosome au cours des phases agressives de la LMC ; certaines d’entre elles pourraient être dépendantes de BCR-ABL. Ces résultats préliminaires sont en faveur de l’intérêt potentiel d’un traitement ciblant le spliceosome, et dès la phase chronique de la LMC.

09-02

Le programme embryonnaire activé pendant la crise blastique de la leucémie myéloïde chronique implique une liaison à la chromatine coopérative de TCF7L2 et MYC et représente une cible thérapeutique

C. Desterke*1, S. Pagliaro2, P. Hugues3, A. Bennaceur-Griscelli4, A. Turhan4

1 U935, Institut André Lwoff - Université Paris Saclay, Villejuif ; 2 U935, Inserm (Institut National de la Santé et Recherche Médicale), Villejuif ; 3 Inserm U935 - service d’hématologie, Hôpital Bicêtre & Paul Brousse, Le Kremlin-Bicêtre et Villejuif ; 4 Inserm U935 - service d’hématologie, Hôpital Bicêtre & Paul Brousse AP-HP - Université Paris Saclay, Le Kremlin-Bicêtre et Villejuif

Introduction. La leucémie myéloïde chronique (LMC) est caractérisée par une instabilité génétique qui contribue à la progression de la maladie vers une crise blastique (BC). La survenue de cette progression a été entravée par l’utilisation d’inhibiteurs de la tyrosine kinase (TKI), qui ont modifié cette progression naturelle, mais la BC survient toujours chez les patients résistants au TKI. Plusieurs événements cytogénétiques et génomiques (mutation TP53, délétions p16/INK4A, anomalies de réparation de l’ADN telles que BRCA1, DNA-PKcs, métabolisme hnRNP) ont été associés dans la progression vers la BC. Des données antérieures sur Lin28A ont également suggéré l’implication d’un programme de cellules souches embryonnaires activé dans des cellules de la BC.

Patients et méthodes. Nous avons étudié le transcriptome des progéniteurs hématopoïétiques pour une cohorte de patients en crise blastique (Radich et al. 2006) mais également l’épigénétique (immunoprécipitation de la chromatine : CHIP-seq) de TCF7L2 et MYC dans des progéniteurs hématopoïétiques BCR-ABL positifs. La validation fonctionnelle des cibles a été effectuée in vitro par stimulation des cellules avec le LiCl2 et l’inhibiteur 10058-F4.

Résultats. Durant la BC, on a trouvé une corrélation entre le nombre blastes et l’expression du facteur de transcription TCF7L2 dans les CD34+ de BC (test de Pearson, r = 0,56, p-valeur p = 5,2e-4). TFC7L2 est un membre de la famille des protéines TCF qui sont connues pour activer des gènes cibles de WNT tels que la cycline D1. L’implication du TCF7L2 dans la BC et son interaction avec les régulateurs épigénétiques n’ont pas été étudiées jusqu’à présent. L’analyse génomique fonctionnelle « ChromHMM » du promoteur TCF7L2 dans K562 a permis de le classer comme fonctionnellement actif. Les pics épigénétiques de TCF7L2 CHIP-seq K562 ont été trouvés principalement cartographiés dans les promoteurs proximaux (39 % des pics, 3 000 pb en amont Sites de démarrage de la transcription (TSS)). 183 pics uniques dans les promoteurs sont appariés à 144 gènes uniques trouvés comme étant corrélés avec le nombre de blastes dans le sang des patients au cours de la BC. Ce programme actif de la BC a été retrouvé enrichit par des sites de liaison pour l’interaction de MYC/MAX (p = 1,15e-6). L’analyse CHIP-seq de MYC a confirmé un chevauchement significatif entre les programmes épigénétiques de TCF7L2 et MYC au cours de la BC (enrichissement × 20,81, p < 2,2e-16). Ce programme BC épigénétique de TCF7L2 a été trouvé indépendant de celui des facteurs de transcription hématopoïétiques RUNX1 et GATA2. Dans ce programme de la BC, des cibles épigénétiques ont été confirmées régulées in vitro par le traitement LiCL2 qui augmente l’expression de PRMT1 (arginine N-méthyltransférase) de 6,3 fois (p = 8,49e-13), de RUVBL1 (ATPase et ADN helicase) de 1,66 fois (p = 1,67e-6) et de WDR77 (composant du méthylosome) de 2 fois (p = 4,97e-7), mais également réprimées par MYC/MAX inhibiteur 10058-F4, respectivement 1,6 fois (p = 6,52e-5) ; 2 fois (p-value = 2,71e-5) et 1,4 fois (p = 0,0000643).

Conclusion. Ces résultats montrent pour la première fois un rôle coopératif de TCF7L2 et de MYC pendant la crise blastique de la LMC dont l’épigénétique montre une empreinte embryonnaire dans les blastes possiblement pouvant être ciblée par des inhibiteurs d’interaction MYC/MAX tels que 10058-F4.

09-03

L’imatinib dans la leucémie myéloïde chronique en phase chronique chez l’enfant : résultats sur le long terme de l’essai national français de phase IV

H. Deustch*1, A. Baruchel2, J. Guilhot3, A. Petit4, T. Leblanc5, Y. Bertrand6, B. Nelken7, C. Paillard8, C. Vérité9, Y. Réguerre10, F. Méchinaud11, F. Guilhot12, F. Millot13

1 Oncologie Hématologie Pédiatrique, CHU de Poitiers, Poitiers ; 2 Hématologie et immunologie pédiatrique, hôpital Robert Debré, AP-HP, Paris ; 3 Inserm 1402, CHU de Poitiers, Poitiers ; 4 Service d’oncologie et hématologie pédiatrique, Hôpital pour enfants Trousseau, Paris ; 5 Hématologie pédiatrique, Hôpital Robert-Debré AP-HP, Paris ; 6 Service d’hématologie et immunologie pédiatrique, Institut d’hématologie et d’oncologie pédiatrique, Lyon ; 7 Hématologie pédiatrique, CH Régional Universitaire de Lille, Lille ; 8 Hémato-pédiatrie, Hôpital de Hautepierre, Strasbourg ; 9 Hématologie pédiatrique, CH Universitaire de Bordeaux, Bordeaux ; 10 Service d’oncologie et d’hématologie pédiatrique, CHD de Bellepierre, Allée des Topazes, Bellepierre, Saint Denis, Réunion, Saint-Denis, Réunion ; 11 Hématologie pédiatrique, Hôpital Robert-Debré AP-HP., Paris ; 12 Inserm CIC 1402, CHU de Poitiers, Poitiers ; 13 Oncologie pédiatrique, CHU de Poitiers, Poitiers

Introduction. Du fait de la rareté de la leucémie myéloïde chronique (LMC) chez les enfants et adolescents, seules quelques études ont rapporté l’efficacité et la tolérance de l’imatinib dans la population pédiatrique, d’autant plus concernant le suivi à long terme. Nous avons évalué celles-ci, sur le long terme, chez les enfants atteints de LMC, en phase chronique (PC), inclus dans l’essai clinique français multicentrique GLIVEC® de phase IV.

Patients et méthodes. Les enfants âgés de 0 à 18 ans atteints de LMC, en PC, nouvellement diagnostiquée, étaient éligibles à recevoir 260 mg/m2/j d’imatinib.

Résultats. Entre mars 2004 et décembre 2008, 44 patients (pts) ont été inclus (âge médian : 13,4 ans). En avril 2019, avec un suivi médian de 10,6 ans, deux pts avaient progressé vers une crise blastique et un seul décès avait été enregistré. À la date des dernières nouvelles, la durée médiane de traitement par l’imatinib était de 10,5 ans. À ce jour, 13 pts (29,5 %) sont toujours traités par imatinib. Trente et un pts (70,5 %) ont arrêté l’imatinib, après une période médiane de traitement de 2,4 ans. Les raisons de cet arrêt sont les suivantes : 10 pts n’ont pas obtenu de réponse moléculaire majeure (RMM), un pt a progressé en crise blastique, deux pts avaient un niveau insatisfaisant de réponse moléculaire (MR), 10 pts avaient perdu leur réponse (perte de réponse hématologique complète n = 1, de réponse cytogénétique complète [RCC] n = 6 et de RMM n = 3), quatre pts pour un arrêt sans traitement en rémission profonde (TFR), trois pts pour une intolérance de l’imatinib et un pt pour grossesse. Parmi ces 31 pts qui ont arrêté l’imatinib, deux sont toujours en TFR et 29 sont passés à un traitement de deuxième ligne : inhibiteurs de tyrosine kinase de seconde génération (2 ITK) (n = 25), allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) (n = 3), polychimiothérapie (n = 1). Seize de ces 31 pts ont nécessité des lignes de traitement ultérieures. Au total, 11 pts (25 %) ont reçu une allogreffe. À la date des dernières nouvelles, 43 pts sur 44 étaient en vie : trois pts en RCC, 12 pts en RMM, six pts en MR4 et 22 pts en MR4.5. Parmi les 13 pts toujours traités par imatinib, un pt était en RCC, six pts en RMM, trois pts en MR4 et trois pts en MR4.5. Parmi les 11 pts allogreffés, tous les pts sont en vie sauf un, et au dernier recul, ils étaient tous en MR4.5. Le décès était lié à une complication infectieuse post-greffe. En intention de traiter, la survie globale des 44 pts traités initialement était de 97,7 % (IC 95 % 93,3-100) et la survie sans progression était de 95,5 % (IC 95 % : 89,3-100). La survenue d’effets indésirables hématologiques ou extra-hématologiques était rare après quatre ans d’imatinib. Nous avons observé une diminution de la fréquence des effets indésirables après la quatrième année par rapport à celle rapportée au cours de la première année de traitement par imatinib : événements musculo-squelettiques 80 % vs 24 % (p < 0,0001), douleurs abdominales 44 % vs 16 % (p = 0,03), nausées 48 % vs 16 % (p = 0,02), diarrhées 24 % vs 0 % (p = 0,01) et neutropénie 84 % vs 28 % (p < 0,0001). Une lymphopénie est apparue chez 16 % des 25 pts traités plus de quatre ans par imatinib (p = 0,04). En cours de traitement par imatinib, l’incidence d’un retard de croissance et d’une prise de poids était toutes les deux de 13,6 %.

Conclusion. Après plus de 10 ans de suivi, nous avons montré que l’imatinib restait efficace chez un tiers des enfants inclus dans notre étude avec un faible impact dans le temps. Malgré la proportion notable de patients ayant changé de traitement, la survie globale et la survie sans progression restent satisfaisantes dans cette cohorte pédiatrique.

09-04

Quinze années d’expérience chez 128 patients atteints de leucémie myéloïde chronique ayant essayé l’arrêt des inhibiteurs de tyrosine kinase : suivi à long terme, rechutes moléculaires tardives et tentatives ultérieures d’arrêt de traitement

P. Rousselot*1, D. Marc2, JM. Cayela3, M. Spentchian4, Avec le soutien du groupe FiLMC

1 Hématologie et Oncologie, CH de Versailles, Versailles ; 2 Drci, CH de Versailles André Mignot, Le Chesnay ; 3 Laboratoire d’hématologie, Hôpital Saint-Louis (AP-HP), Paris ; 4 Laboratoire d’hématologie, CH de Versailles André Mignot, Le Chesnay

Introduction. L’arrêt intentionnel du traitement par inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) en réponse moléculaire profonde est devenu un des objectifs de la prise en charge des patients. Les études STIM (1,2) ont ouvert la voie avec un recul sur les premiers patients en rémission sans traitement de plus de 15 ans.

Patients et méthodes. Dans le cadre du registre des arrêts de traitement A-STIM (NCT02897245) les patients suivis par le même clinicien sur les sites de St Louis (Paris) et du Centre Hospitalier de Versailles (Le Chesnay) pendant 15 ans ont été analysés. Les critères d’éligibilité étaient le diagnostic de LMC en phase chronique, l’âge de 18 ans ou plus, la réponse moléculaire profonde au moment de l’arrêt de traitement et l’arrêt intentionnel des ITK. Les patients présentant un historique de résistance aux ITK n’étaient pas éligibles. La rechute moléculaire est définie dans le registre A-STIM comme la perte de la réponse moléculaire majeure (RMM).

Résultats. Cent vingt-huit patients ont été analysés soit 23 % de la population prévalente. L’âge médian était de 48 ans avec autant d’hommes que de femmes. Le score de Sokal au diagnostic était majoritairement faible ou intermédiaire. La durée médiane d’exposition aux ITK avant arrêt était de 7,1 années, l’ITK reçu au moment de l’arrêt étant l’imatinib dans 61 % des cas et un ITK de seconde génération (ITK2G) sinon. Au moment de l’arrêt, tous les patients étaient en MR4 (durée médiane quatre ans), stable dans 81 % des cas et 85 % des patients étaient en MR4.5 (durée médiane trois ans), stable dans 67 % des cas. La survie sans rechute moléculaire est de 45,7 % à 15 ans avec un suivi médian en arrêt de traitement de 6,7 ans. Les facteurs classiques (durée des ITK et durée de la MR4) ont été retrouvés associés avec le maintien en RMM après arrêt. La majorité des rechutes moléculaires ont été observées dans les 24 premiers mois de suivi post-arrêt mais dans neuf cas (13,8 %) la perte de la RMM est survenue après la seconde année définissant ainsi des rechutes moléculaires tardives. Les caractéristiques de ces patients sont indissociables des cas de rechutes moléculaires précoces. En analyse en landmark après deux ans post-arrêt, la proportion des patients en RMM sans traitement à 15 ans augmente à 82 %. Toutefois, cette courbe est significativement différente si on considère les patients en RM4.5 persistante (45 % des cas) des patients présentant des fluctuations du BCR-ABL sous le seuil de la RMM. La probabilité de rester en RMM à 15 ans est de 96,5 % pour les premiers contre 67,3 % pour les seconds (p = 0,02). Trente-deux patients ont tenté un second arrêt (49 % de la population prévalente) après une exposition totale aux ITK de 9,5 ans. La moitié de ces patients étaient sous imatinib, l’autre moitié sous ITK2G. La probabilité de RMM sans traitement est alors de 31 % à neuf ans, avec pour seuls facteurs prédictifs la durée totale de la MR4 et la durée du premier arrêt. Chez ces patients aussi des rechutes tardives après deux ans sont observées (trois cas soit 14,3 %).

Conclusion. Le suivi à long terme des patients LMC en arrêt des ITK montre qu’il n’y a pas de véritable plateau pour la persistance de la RMM sans traitement, avec 13 % des rechutes moléculaires qui sont tardives après deux ans. Une réponse moléculaire profonde stable à deux ans d’arrêt de traitement est associée à une probabilité de succès à 15 ans de plus de 96 %. Même si des fluctuations du BCR-ABL sont observées, les chances de succès restent encore importantes (67 % à 15 ans) mais des rechutes moléculaires tardives surviennent chez ces patients et justifient le maintient d’une surveillance moléculaire trois à quatre fois par an sur le long terme.

09-05

Évaluation à deux ans d’un essai de désescalade des doses d’imatinib suivi d’un arrêt de traitement dans la leucémie myéloïde chronique

N. Abdennebi*1, F. Harieche2, F. Boukhemia1, N. Ait Ameur1, F. Tensaout1, H. Moussaoui1, F. Belhadri1, F. Zerhouni1, R. Ahmed-Nacer1, RM. Hamladji1

1 Hématologie-gmo, CPMC, Alger, Algérie ; 2 Laboratoire hématologie-GMO, CPMC, Alger, Algérie

Introduction. Le pronostic de la leucémie myéloïde chronique (LMC) a été révolutionné par l’avènement des thérapies ciblées : les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) en chef de file l’Imatinib. Ces ITK ont permis l’obtention de réponses moléculaires profondes et durables proposant ainsi des arrêts de traitement : dans l’arrêt brutal près de la moitié des patients (pts) perdaient la RM majeure (RMM). L’essai Britannique DESTINY a montré la possibilité d’une désescalade de moitié de la dose d’Imatinib pendant 12 mois puis arrêt chez les pts en RMM persistante.

Patients et méthodes. D’octobre 2017 à octobre 2019, un essai de désescalade thérapeutique selon les critères de l’étude Destiny a été réalisé, il a concerné 90 pts atteints de LMC en première phase chronique traités par Imatib* 400 mg par jour depuis plus de trois ans, il s’agit de 53 hommes et 37 femmes (sex-ratio : 1,4), avec un âge médian de 44 ans (13 à 76). Parmi ces pts 25/90 (28 %) sont en RM3 (ratio BCR-ABL/ABL < 0,1 % mais > 0,01 %) après une durée médiane de traitement de 4,3 ans (4 à 12) et 65/90 (72 %) sont en RM4 (ratio du transcrit BCR-ABL < 0,01 % ou indétectable) après une durée médiane de traitement de 5,6 ans (4 à 12,5). L’évaluation a été faite le 30 octobre 2019 avec un recul médian de 23 mois (1-24).

Résultats. Au cours de la désescalade, 13 pts/90 (14,6 %) ont présenté une rechute moléculaire (ratio > 0,1 %) sur deux points moléculaires à un mois d’intervalle après un délai médian de quatre mois pour les RM3 (cinq pts/25 : 20 %) et de six mois pour les RM4 (huit pts/65 : 12,3 %) en RM4. Les 13 pts ont bénéficié d’une reprise de l’Imatib* à 400 mg/jour avec un recul médian de 10 mois (5-17) : Une RM3 est obtenue chez 12 pts/13 après un délai moyen de 4,5 mois (03-12) et un pt est sous Imatib* 600 mg car pas de RM3 à 12 mois de 400 mg d’Imatib. Soixante-cinq pts (72 %), 12 pts en RM3 et 53 pts en RM4 ont atteint 12 mois de désescalade et sont en arrêt de traitement et 12 pts sont en cours de désescalade. Parmi les 65 pts, 24 (37 %) ont perdu la RMM après un délai médian de deux mois pour les RM3 (neuf pts/12 : 75 %) et de quatre mois pour les RM4 (15 pts/53 : 28 %). L’Imatib* a été repris à 400 mg chez les 24 pts avec un recul médian de six mois (1-9) : 20 pts/24 pts ont atteint trois mois d’Imatib* 400, 15 pts (75 %) sont en RM3 à trois mois, trois en RM3 à six mois et deux pts ne sont pas en RM3 à trois mois et n’ont pas encore atteint six mois d’Imatib* 400 mg.

Discussion. Sur les 41 pts/90 (45,5 %) qui sont en RMM persistante après l’arrêt de l’Imatib, trois pts/25 (12 %) sont en RM3 et 38 pts/65 (58 %) sont en RM4 (p < 0,01), le recul médian de suivi à partir de la désescalade est de 22 mois.

Conclusion. La comparaison de nos résultats à ceux de l’étude Destiny montre une répartition identique des pts en fonction de la profondeur de la réponse moléculaire : On ne note pas de différence significative en termes de rechute pendant les 12 mois de désescalade pour les RM3 : 19 % versus 20 % respectivement mais cette différence existe pour les RM4 : 2,4 % dans l’essai Destiny versus 12 % dans notre étude (p < 0,01).

09-06

Évaluation de l’imatinib (Imatib®) 400 mg dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique en première phase chronique : résultats à long terme

N. Abdennebi*1, F. Boukhemia2, F. Harieche3, F. Tensaout2, N. Ait Ameur2, F. Belhadri2, H. Moussaoui2, F. Zerhouni2, R. Ahmed-Nacer2, RM. Hamladji2

1 Hématologie, CPMC, Alger, Algérie ; 2 Hématologie-gmo, CPMC, Alger, Algérie ; 3 Laboratoire hématologie-GMO, CPMC, Alger, Algérie

Introduction. Le pronostic de la leucémie myéloïde chronique (LMC) a été révolutionné par l’avènement des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) en chef de file l’Imatinib qui ont permis l’obtention de réponses moléculaires profondes et durables. Nous rapportons les résultats obtenus chez 233 patients (pts) atteints de LMC en 1re phase chronique, traités par Imatinib (Imatib®) 400 mg, durant la période 2005 à 2019.

Patients et méthodes. Il s’agit de 119 hommes et 114 femmes (sex-ratio : 1,04) avec un âge médian de 44 ans (13-79). Selon Sokal les scores faible, intermédiaire et haut risques sont respectivement de 16,5 %, 59 % et 24,5 % et un score selon ELTS de 45,5 %, 33 % et 21,5 %. Le type de transcrit est précisé par RT-RCR chez 223 pts (96 %) de type b2a2 : 98 pts (42 %), b3a2 : 120 pts (51,5 %), un double transcrit b2a2-b3a2 : trois pts et un variant BCR-ABL : deux pts (c3a2 et e1a2). La réponse moléculaire majeure (RMM) évaluée par RT-PCR ou GeneXpert est définie par un ratio BCR-ABL/ABL < 0,1 %. Tous les patients ont été traités par Imatib* 400 mg après un traitement par hydroxyurée chez 216 pts (93 %) et de novo chez 14 pts (6 %). À noter que trois ptes ont reçu de l’interféron pégylé car diagnostic sur grossesse au premier trimestre.

Résultats. Évaluation en mars 2019 après un suivi médian de 83 mois (3-180) : 13 pts non évaluables (deux pts indisciplinés, trois perdus de vue et huit toxicités à l’Imatib) et 220 pts/233 (94,5 %) sont évaluables. À trois mois, la réponse hématologique complète (RHC) est obtenue chez tous les pts (100 %) dont 91 pts (41 %) sous hydroxyurée et 129 pts (59 %) sous Imatib. La RMM est appréciée chez 218/220 pts (deux variants) : elle est respectivement à 6, 12, 18 et 24 mois de 30 % (59 pts/197) ; 51,4 % (93 pts/181) ; 64 % (104 pts/163) et 75,5 % (111 pts/147).

Une résistance au traitement est observée chez 62 pts/220 (28,5 %) : résistance primaire 37 pts (60 %) (pas de RMM au moins à 12 mois chez 35 pts et ratio > 10 % à six mois : deux pts) et résistance secondaire 25 pts (40 %) (perte de RMM chez 10 pts, rechute hématologique chez 15 pts). Une acutisation est observée chez 14 pts (7 %) après un délai moyen de 16 mois (5-74). Vingt-trois pts/220 (10,5 %) sont décédés dont 12 d’acutisation (52 %). À 14 ans, sur les 197 pts qui sont vivants, 67 sont toujours traités par Imatib* 400 mg, 31 par Imatib* 600 mg, huit par Imatib* 800 mg et 15 pts sous ITK 2. À noter qu’un pt est sous hydroxyurée après retour en phase chronique postacutisation et 73 pts sont inclus dans le protocole de désescalade thérapeutique en vue d’un arrêt de traitement.

Discussion. Les survies actuarielles globale (SG), sans événement (SSE) et sans progression (SSP) sont respectivement de 76 %, 62 % et 92 % à 14 ans. À 10 ans la SG est comparable à celle de l’étude IRIS : 87 % versus 83 %.

Conclusion. Avec un recul de 14 ans d’utilisation nous avons pu confirmer que l’efficacité de l’Imatib est comparable à celle de la molécule princeps à un coût dix fois moindre avec possibilité de désescalade thérapeutique en vue d’un arrêt du traitement.

09-07

Impact des anomalies cytogénétiques additionnelles sur le pronostic et la survie des patients non répondeurs au cours de la leucémie myéloïde chronique au service d’hématologie clinique du CHN Dalal Jamm

FS. Ndiaye*1, S. Fall2, D. Fatma1, C. Lolita1

1 Hématologie clinique, CHU Dalal Jamm, Dakar ; 2 Hématologie, CHU Aristide Le Dantec, Dakar, Sénégal

Introduction. La leucémie myéloïde chronique (LMC) est un syndrome myéloprolifératif associé à une anomalie génétique récurrente : la translocation (9 ; 22) ou chromosome Philadelphie. Elle représente 15 à 20 % des leucémies de l’adulte et 2 à 5 % des leucémies de l’enfant.

L’objectif de cette étude était d’étudier l’impact des anomalies cytogénétiques additionnelles (ACA) sur le pronostic et la survie des patients non répondeurs.

Patients et méthodes. Il s’agissait d’une étude rétrospective au service d’hématologie clinique du centre hospitalier National Dalal Jamm de Guédiawaye (Sénégal) sur une période de trois ans à propos de 98 cas de leucémie myéloïde chronique.

Résultats. Nous avons colligé 98 cas de leucémie myéloïde chronique dont 51 femmes et 47 hommes (sex-ratio = 0,92). L’âge moyen était de 37,63 ± 16,26 ans au diagnostic. La découverte de la maladie était fortuite chez 56,1 % des patients et 58,2 % présentaient une splénomégalie à l’examen clinique. L’hyperleucocytose était supérieure à 100 G/L dans 61,7 % des cas. Le chromosome Philadelphie était présent chez tous les patients et 13 d’entre eux portaient des ACA. Les ACA mineures regroupaient les translocations complexes, la délétion de l’ABL résiduel, l’inversion du chromosome 7 et l’inversion péricentrique du chromosome 9. Le score de Sokal était à haut risque chez 48,90 % (n = 24). La survie des patients avec anomalies cytogénétiques additionnelles était de 61,5 %. La présence des ACA n’était pas corrélée ni avec le score de Sokal ni avec la rémission moléculaire par contre il existait une corrélation entre les ACA et la réponse cytogénétiques (p = 0,001).

Conclusion. Ces ACA mineures n’ont aucun impact négatif sur le pronostic et la survie des patients lorsqu’elles apparaissent au cours de la phase chronique (p value = 0,693) La duplication du chromosome Philadelphie était seule ACA majeure. Cette duplication ne modifie pas la survie globale des patients mais est associée à une diminution de la survie sans progression.

09-08

L’imatinib en première ligne et les anti-tyrosines kinases de deuxième génération en deuxième ligne dans la prise en charge de la leucémie myéloïde chronique de l’enfant et l’adolescent

Y. Bouchakor Moussa*, S. Taoussi, S. Oukid, F. Lamraoui, N. Rekab, KM. Benlabiod, C. Guezlane, A. Rebouh, AA. Ziani, MT. Abad, M. Bradai

Hématologie, EHS, ELCC, université Blida, laboratoire de recherche sur les hémopathies malignes, et les hémoglobinopathies, faculté de médecine, BP 270, route de Soumaa, Blida, Algérie, Blida, Algérie

Introduction. La leucémie myéloïde chronique (LMC) de l’enfant et de l’adolescent représente pour ces tranches d’âge moins de 10 % des leucémies ; les antityrosine kinases (ITK), qui ont révolutionné la prise en charge de la LMC de l’adulte sont utilisés en pédiatrie avec même des arrêts du traitement avec peu de recul par rapport à ce qui est observé chez l’adulte.

Patients et méthodes. Sur 420 LMC suivis, 21 (5 %) avaient un âge ≤ 20 ans ; nous illustrons la fréquence chez l’enfant et l’adolescent, le profil hématologique, et la réponse à l’imatinib (IM) en 1re ligne et les ITK2 en deuxième ligne avec un recul moyen de 39 mois (1-114).

Résultats. Il s’agit de sept enfants (1,6 %), cinq M/2 F ; un âge moyen de 10,5 ans et 14 adolescents (3,3 %), 11 M/3 F, un âge moyen de 18 ans, un délai diagnostic moyen de cinq mois (1-24), une splénomégalie chez 20 pts (95,2 %) ; une hyperleucocytose majeure chez 100 % ; l’anémie chez 18 pts (85,7 %), une thrombocytose chez 10 pts (47,6 %), la myélémie ≥ 20 % chez 100 % ; les Blastes périphériques en moyenne de 4,8 % ; les Blastes médullaires ≥ 5 ˂20 % chez cinq pts (23,8 %), ˃ 20 % chez deux pts (9,5 %) ; Ph+ dans 100 %, une del du der 9 chez trois pts (14,2 %), un variant et un Ph+ dupliqué. Statut : 17 en PC (81 %), une PA (4,7 %), trois en PB (14,2 %). le Sokal faible = 38%(huit pts), intermédiaire = 14,2% (trois pts) et élevé = 47,6% (10 pts). L’IM en 1re ligne chez les 21 pts ; IM+ chimiothérapie chez les (trois PB) suivis de GMO. Tolérance : tous les pts ont présenté des événements : œdèmes (23,8 %), douleurs osseuses (33,3 %), crampes musculaires (23,8 %) ; rash cutané (4,7 %) ; neutropénie G3 (14,2 %) ; anémie G4 (4,7 %), thrombopénie G4 (09,5 %) ; une gynécomastie et un cancer de l’ovaire après trois et huit ans de l’IM. L’évaluation : à trois mois (n = 21) : La RHC chez 20 pts (95,2 %), la Réponse optimale chez 13/21 pts (62 %) : RCyC = 7 pts (33,3 %) ; RCyMajeur = 14 pts (66,6 %) ; RM précoce = 9 pts (42,8 %). À six et à 12 mois : la réponse optimale chez 15/20 (75 %). Au-delà : La RHC est maintenue chez 18/20, la RCyC chez 15/20 (75 %), la RMM chez 11/20 (55 %) dont quatre RMM4.5, trois RMM4 et quatre RMM3. La progression : deux acutisations à un et à 12 mois de l’IM, deux rechutes après la GMO (PB),3 pertes de la RCyC à 12 et 66 mois de l’IM. Le dasatinib prescrit chez six pts : une seule RMM obtenue et cinq échecs dont la PA et les troisPB et le nilotinib chez un pt : en échec, switché vers le dasatinib en troisième ligne en RHC sans RMM. Devenir : 17 pts (81 %) sont vivants, quatre décédés par acutisation (trois PB et 1 PC), 14 sous IM, une médiane de SG NA, 2 sous dasatinib une SG de 152 et137 mois et un greffé une SG de 128 mois. L’arrêt du traitement chez une patiente avec néo de l’ovaire secondaire, la RMP maintenue après trois mois de TFR, une SG de 100 mois.

Conclusion. L’imatinib est efficace chez l’enfant et l’adolescent, la RMM est obtenue dans 55 %, la RMP dans 33 % et la tolérance est acceptable ; les ITK2 peuvent rattraper la résistance secondaire, l’acutisation reste péjorative comme chez l’adulte même après greffe. Il serait intéressent d’évaluer les ITK2 en première ligne dans les hauts risques ainsi que l’arrêt du traitement chez l’enfant ; la surveillance au long cours des ITK est nécessaire pour détecter les événements indésirables tardifs en vue d’une meilleure prise en charge.

09-09

Évaluation au long cours d’une copie de l’imatinib dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique à l’ère des génériques

Y. Bouchakor Moussa*, S. Taoussi, S. Oukid, F. Lamraoui, N. Rekab, KM. Benlabiod, C. Guezlane, A. Rebouh, AA. Ziani, MT. Abad, M. Bradai

Hématologie, EHS, ELCC, université Blida 1, laboratoire de recherche sur les hémopathies malignes, et les hémoglobinopathies, faculté de médecine, BP 270, route de Soumaa, Blida, Algérie

Introduction. Depuis 2007 à ce jour, nos patients atteints de LMC, ont bénéficié en 1re ligne d’une molécule copie de l’imatinib princeps (IMc), moins coûteuse qui a révolutionné le pronostic de la LMC. Notre objectif est de rapporter les résultats de l’efficacité moléculaire au long terme de l’IMc dans la prise en charge de la LMC.

Patients et méthodes. Trois cent trente-sept (337) patients sous IMc en 1re ligne ont bénéficié d’un suivi moléculaire régulier réalisé par PCR automatisée (GeneXpert ultra) à la recherche du transcrit Mbcr/abl. L’âge médian de 44,7 ans (3-85), 191 H/146 F ; 333 (99 %) en PC et quatre en PA, le score de Sokal : faible (F) chez 62 pts (18,5 %), intermédiaire (I) chez 135 pts (40 %) et élevé (E) chez 140 pts (41,5 %) ; un recul moyen sous IMc de 54 mois (3-152).

Résultats. La RHC obtenue chez 315 pts (93,5 %) et l’échec hématologique chez 22 pts (6,5 %) dont 20 pts en PC et deux en PA ; la réponse moléculaire (RM) : à trois mois chez 130/337 pts : la RM précoce obtenue = 76 pts (58,4 %) dont six pts (8 %) avec une RMM. A six mois seuls 86/130 ont été évalués : 52 RCyC (60,4 %) dont 20 RMM (23,2 %). À 12 mois sur les 90/130 pts évalués, la RCyC est obtenue chez 56 pts (62,2 %) et la RMM chez 32 pts (35,5 %) (22 RMM3, cinq RMM4 et cinq RMM4.5) dont les 24 pts (75 %) qui avaient atteint la RM précoce à trois mois. À 18 mois 107 pts ont été évalués : la RMM obtenue chez 57 pts (53,3 %) (31 RMM3, sept RMM4, 19 RMM4.5) et 23 pts (22 %) sont restés en RCyC. Après 18 mois [2-12 ans], 270 pts sont évalués : 143 pts (53 %) ont atteint la RMM : [2-5 ans] d’IMc : la RMM est obtenue chez 46/77 pts (60 %) (19 RMM3, 11 RMM4 et 16 RMM4.5), à plus de cinq ans [6-12] d’IMc : la RMM est obtenue chez 97/193 pts (50 %) (35 RMM3,28 RMM4 et34 RMM4.5), 19 pts (7 %) sont restés en RCyC et 93 pts (34,4 %) en échec dont 51 pts (55 %) des risques (E) y compris les quatre PA, 37 pts (39 %) de risque (I) et 5 % de risque (F). Le switch vers l’ITK2 a concerné 97 pts (28,7 %) : pour intolérance chez huit pts (8,2 %), une progression chez 19 pts (15,4 %), un échec chez 44 pts (45,3 %) et une résistance secondaire chez26 pts (26,8 %). Le devenir : 308 pts (91,4 %) sont vivants et 29 pts (8,6 %) sont décédés dont 26 pts (90 %) par acutisation. Une SG et SSP Non atteinte et une SG et SSP à 10 ans de 90 % et de 88 % et à 12 ans de 88 %.

Discussion. La réponse moléculaire sous IMc a été optimale chez 205 pts (61 %), en comparaison avec l’imatinib selon la littérature (IRIS et ENESTnd), une RM précoce sous IMc chez 58,4 % vs 64 % (ENESTnd), la RCvC à 12 mois est de 62,2 % vs 65 % (IRIS), la RMM à 12 mois est de 35,5 % vs 27 %, à cinq ans et plus, la RMM est de 53 % vs 60 % et la RMP (RMM4.5) est de 35 % vs 31 % (ENESTnd) ; 240 pts (71,2 %) sont maintenus sous IMc vs 63 % (IRIS), le switch a concerné 97 pts (28,7 %) vs 40 % dont la RMM a été rattrapée chez 37 pts (38 %) et la RCyC chez huit pts ; 62 pts (32 %) sont en RMM 4 et RMM4.5 depuis plus de cinq ans, ce qui nous a permis d’entreprendre l’essai d’arrêt du traitement chez huit pts actuellement.

Conclusion. Dans notre expérience, la copie de l’Imatinib (IMc), dans la vraie vie à long terme a démontré qu’à posologie équivalente est aussi efficace et bien toléré que le princeps surtout dans les risques faible et intermédiaire en termes de RM précoce (p = 0,3), de la RCyC (p = 0,7), de la RMM (p = 0,1) et de la RMP (p = 0,4), la SG et la SSP se rapprochent d’une survie normale en cas de réponse ce qui nous a permis dès l’année 2007 d’instituer ce traitement dix fois moins cher que l’imatinib chez tous les patients atteints de LMC. Nos résultats confirment ainsi ceux de deux autres études nationales.

09-10

Observatoire de la leucémie myéloïde chronique : un outil unique pour une étude multicentrique dans la « vraie vie » en France

S. Saugues*1, D. Guyotat2, H. Johnson-Ansah3, A. Turhan4, F. Huguet5, A. Guerci6, A. Tchirkov7, L. Veronese7, D. Hamroun8, E. Hermet9, M. Berger10

1 Hématologie biologique, CHU Clermont-Ferrand, Clermont-Ferrand ; 2 Hématologie, Institut de Cancérologie de la Loire - Lucien Neuwirth, Saint-Priest-en-Jarez ; 3 Hématologie, CHU, Caen ; 4 Inserm U935 - service d’hématologie, Hôpital Bicêtre AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre ; 5 Hématologie, Institut Universitaire du Cancer Toulouse Oncopole, Toulouse ; 6 Hématologie clinique, CHU Brabois, Vandœuvre-lès-Nancy ; 7 Cytogenetique médicale/EA 4677 Ertica, CHU Estaing, Clermont-Ferrand, France, Clermont-Ferrand ; 8 Direction de la recherche et de l’innovation, CHRU de Montpellier, Montpellier ; 9 Hématologie clinique adulte, CHU Clermont-Ferrand, Clermont-Ferrand ; 10 Hématologie biologique, CHU Estaing, Clermont-Ferrand

Introduction. L’efficacité des inhibiteurs de l’activité tyrosine kinase (ITK) permet d’obtenir un contrôle à long terme de la leucémie myéloïde chronique (LMC) qui évolue comme une maladie chronique chez la majorité des patients. Considérée comme un modèle de thérapie ciblée, un enjeu majeur pour la LMC est la pertinence et la temporalité d’utilisation de l’arsenal thérapeutique pour augmenter la proportion de patients candidats à un arrêt de traitement. Pour cela, des connaissances de la « vraie vie » sur grande cohorte sont nécessaires. Dans ce but, nous avons développé un outil informatique adapté au suivi longitudinal multicentrique de la LMC.

Patients et méthodes. La base de données est une base relationnelle au sein d’un environnement de développement intégré (société 4D). Elle permet de collecter les caractéristiques longitudinales (cliniques, biologiques et thérapeutiques) des patients. L’Observatoire LMC dispose des autorisations réglementaires, est hébergé sur la plateforme MIPIH. Il est accessible via un simple navigateur internet, à l’aide d’une connexion sécurisée cryptée (délivrée aux professionnels de santé).

Résultats. L’Observatoire LMC compte à ce jour 751 patients (H/F : 1,15 ; âge médian du diagnostic : 57 ans (9-95 ans), suivi médian : sept ans (0-33 ans)) dont 657 patients vivants, 73 décédés et 21 perdus de vue, issus du CHU Clermont-Fd (32 %), Institut de Cancérologie de la Loire (23 %), CHU Caen (20 %), Hôpitaux Universitaires Paris-Sud (13 %), Institut Universitaire du Cancer Toulouse (9 %) et CHRU Nancy (3 %). On dénombre 97 % de phase chronique (678/699) et 3 % de phases blastiques (21/699). Les sous-groupes de score Sokal et ELTS (faible/intermédiaire/élevé) sont respectivement de 32,4/36,4/18,9 % et 84,2/5,3/2,7 %. 739 patients ont été exposés à un ITK en première ligne : Imatinib (79,4 %), Nilotinib (16,8 %), Dasatinib (3,2 %), Ponatinib (0,3 %) et Bosutinib (0,3 %) ; 252 (34,1 %) patients ont reçu au moins deux lignes d’ITK. Le délai médian d’exposition aux ITK est de 72 mois (1-247 mois) ; 94 (12,7 %) patients ont arrêté le traitement pour bonne réponse (dont 27 dans un protocole d’arrêt ITK), dont 75 (80 %) après traitement de 1re ligne (A), 13 (14 %) après une 2de ligne de traitement (B) et six (6 %) après ≥ 3 lignes d’ITK (C). Après un recul médian de 57 mois (4-150 mois), la proportion de patients en TFR est globalement de 77 %, avec 72 %, 92 % et 100 % (mais n = 6) pour les groupes A, B et C respectivement.

Conclusion. L’Observatoire LMC est adapté aux études multicentriques. La proportion de patients en TFR après arrêt des ITK est évaluée à 77 %. L’inclusion des patients est en cours (potentiel global : 1 500 patients), ce qui génère pour l’instant un biais significatif. Cet outil permet déjà des études épidémiologiques et permettra de modéliser des trajectoires de patients à partir de données de la vie réelle.

09-11

Résultats thérapeutiques des inhibiteurs de tyrosine kinase dans la leucémie myéloïde chronique étude régionale de l’Ouest algérien

N. Siali*1, M. Benlazar1, Z. Z. zouaoui2

1 Hématologie, CHU Hassani Abdelkader, Sidi Bel Abbès, Algérie ; 2 Hématologie, CHU Bel Abbès, Sidi Bel Abbès, Algérie

Introduction. Les traitements historiques de la leucémie myéloïde chronique (LMC) étaient des agents non spécifiques à visée palliative, exceptée l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques qui constitue un traitement à visée curative. Malgré les bons résultats obtenus par l’utilisation de l’imatinib inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) de 1re génération, certains patients atteints de LMC ont une faible réponse à ce traitement ou résistent d’où l’utilisation des ITK2.

Matériels et méthodes. Il s’agit d’une étude rétrospective, multicentrique concernant six centres d’hématologie de l’Ouest Algérien. Les patients âgés de plus de 15 ans ayant une LMC traités par dasatinib ou nilotinib en deuxième intention ont été inclus. L’analyse des différents facteurs pronostiques et l’étude des réponses thérapeutiques : réponse hématologique complète RHC réponse moléculaire RMM ainsi que l’échec s’est faite selon les critères ELN 2013. L’analyse de la survie sans événement (SSE) la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) ont été calculées selon la méthode de Kaplan Meyer en analyse univariée (Test de log rank) et multivariée (cox model).

Résultats. Entre 2007 et 2017 nous avons colligé 435 malades atteints de LMC et dont 152 ont été traités par des ITK2, l’age médian est de 45 ans (extrêmes 16-83 ans), le sex-ratio est 0,87, le débord splénique moyen est 8 (extrêmes 0-22), le taux moyen des GB 100 000/mm3, le taux moyen d’Hb = 10 et le taux moyen des PLQ = 355 000/mm3. La répartition des patients selon les scores pronostiques est la suivante : pour le score d’EUTOS : haut risque n = 32 soit 20 % et faible risque n = 120 soit 80 % Pour le score de Sokal : élevé n = 55 soit 38 % intermédiaire n = 60 soit 42 % et faible n = 30 soit 20 %, répartition selon la phase de la maladie : P. myélocytaire n = 132 soit 86 % la phase accélérée n = 19 soit 13 % et la P d’accutisation n = 1 soit 1 %.

Indications aux ITK2 en fonction de la phase : La phase accélérée : 70 %, l’échec aux ITK1 : 25 %, intolérance : 4 % score de Sokal élevé : 1 %

L’utilisation des ITK2 : DASA n = 75 soit 50 %, NILO n = 44 soit 30 % et DASA+NILO n = 33 soit 20 %

Sur les 435 patients, seulement 410 sont évaluables : Dasatinib : RHC = 46% (n = 75), RMM = 32%(n = 48), échec = 10% (n = 15), Nilotinib : RHC = 3% (n = 5), RMM = 24% (n = 35), échec = 6% (n = 9), Dasa+Nilo : RHC = 2% (n = 4), RMM = 5% (n = 7), échec = 14% (n = 22).

On a 41 décès au total dont 25 ont été mis sous ITK2, par ailleurs on a 25 PDV.

La cause principale du décès est l’accutisation n = 29.

1 malade a été greffé pour accélération de sa maladie.

La toxicité des traitements est essentiellement : œdème et myalgies, toxicité cardiaque et hépatique ainsi que des cytopénies.

La médiane de survie globale n’est pas atteinte, et la survie est de 80 % à cinq ans.

Conclusion. L’utilisation des ITK2 EN deuxième intention nous a permis de rattraper 62 % des patients intolérants ou en échec après utilisation de l’Imatinib au prix d’une toxicité cardiaque, hépatique et hématologique. Par ailleurs, on n’a pas atteint les Résultats espérés sachant que le NILO permet d’avoir une RMM à 12 mois de 44 % V/S 22 % pour l’imatib tandis que le DASA permet d’avoir une RMM à 12 mois de 52 % V/S 33 % pour l’imatib.

09-12

Efficacité du bosutinib dans la leucémie myéloïde chronique en phase chronique résistante à l’imatinib versus résistante au dasatinib/nilotinib : résultats de l’étude de phase 4 BYOND

A. Charbonnier*1, P. Rousselot2, D. Smith3, TH. Brümmendorf4, JG. Roboz5, C. Gambacorti-Passerini6, A. Viqueira7, E. Leip8, F. Giles9, T. Ernst10, A. Hochhaus10, G. Rosti11

1 Hématologie 2, Institut Paoli Calmettes, Marseille ; 2 Hématologie et Oncologie, CH de Versailles, Versailles ; 3 Hematology, Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Baltimore, États-Unis ; 4 Hematology, Universitätsklinikum RWTH Aachen, Aix la chapelle, États-Unis ; 5 Hematology, Weill Cornell Medical College, New York, États-Unis ; 6 Hématologie, San Gerardo Hospital di Monza, Monza, Italie ; 7 Hematology, Pfizer (Antes Whyeth), Madrid, Espagne ; 8 Hematology, Pfizer Inc, Andover, États-Unis ; 9 Hematology, Developmental Therapeutics Consortium, Chicago, États-Unis ; 10 Hematology, clinique universitaire d’Iéna, Jena, Allemagne ; 11 Hematology, University Hospital Paolo Giaccone, Palermo, Italie

Introduction. Le bosutinib est indiqué dans le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie positif (LMC Ph+) résistante/intolérante à des traitements antérieurs et des patients nouvellement diagnostiqués en phase chronique (PC).

Patients et méthodes. BYOND est une étude de phase 4 en cours (NCT02228382) chez des patients atteints de LMC résistante/intolérante à un traitement antérieur par inhibiteur de tyrosine kinase (ITK). Les patients ont reçu le bosutinib à la dose de 500 mg une fois par jour (dose d’initiation). Nous rapportons ici les résultats d’efficacité du bosutinib chez les patients atteints de LMC-PC Ph+ résistants à l’imatinib (mais pas au nilotinib ou au dasatinib) versus les patients résistants à ≥ 1 ITK de deuxième génération (dasatinib et/ou nilotinib), ainsi que chez les patients intolérants à tous les ITK antérieurs. Les données sont rapportées à ≥ 1 an après l’inclusion du dernier patient ; 85 % des patients avaient un suivi minimal de deux ans.

Résultats. Sur les 156 patients atteints de LMC-PC Ph+ ayant reçu le bosutinib, 52 étaient résistants uniquement à l’imatinib, 31 au dasatinib et/ou au nilotinib et 73 étaient intolérants à tous les ITK antérieurs. La durée médiane de traitement était respectivement de 24,1 (0,2-42,2), 8,9 (0,9-41,6) et 25,3 (0,4-41,9) mois et la dose-intensité médiane était respectivement de 360 (125-500), 431 (195-561) et 292 (80-500) mg/jour. Au total, 69,2 %, 41,9 % et 53,4 % des patients respectivement résistants à l’imatinib, résistants au dasatinib/nilotinib et intolérants aux ITK continuaient à recevoir le traitement à la date limite de recueil des données. Le motif principal d’arrêt du traitement a été la survenue d’événements indésirables : 10 (19,2 %), huit (25,8 %) et 21 (28,8 %) patients respectivement résistants à l’imatinib, résistants au dasatinib/nilotinib et intolérants aux ITK. Respectivement deux (3,8 %), cinq (16,1 %) et un (1,4 %) patients ont arrêté le traitement en raison d’une réponse insuffisante. Aucun patient n’a présenté de transformation en cours de traitement en phase avancée ou n’a arrêté le traitement en raison d’une progression de la maladie. Chez les patients sans réponse cytogénétique complète (RCyC) à l’inclusion, les taux de RCyC à un an étaient de 65,0 %, 50,0 % et 72,2 % respectivement chez les patients résistants à l’imatinib, résistants au dasatinib/nilotinib et intolérants aux ITK. Chez les patients sans réponse moléculaire (RM) à l’inclusion, les taux de réponse moléculaire majeure cumulée sur un an étaient de 55,6 %, 28,6 % et 80,6 % chez les patients respectivement résistants à l’imatinib, résistants au dasatinib/nilotinib et intolérants aux ITK. Les taux de RM4 étaient respectivement de 36,1 %, 12,5 % et 59,6 % et les taux de RM4.5 étaient respectivement de 26,7 %, 11,1 % et 33,9 %. Chez les patients résistants à l’imatinib, résistants au dasatinib/nilotinib et intolérants aux ITK, l’estimation selon Kaplan-Meier du taux de survie globale était respectivement de 96,1 %, 100 % et 98,6 % à un an et de 96,1 %, 92,6 % et 97,2 % à deux ans, avec la survenue respective de trois, trois et quatre décès au cours de l’étude.

Conclusion. Les taux de réponse ont été similaires entre les patients résistants à l’imatinib et les patients intolérants aux ITK. Malgré le fait que les patients résistants au dasatinib/nilotinib étaient plus lourdement prétraités et avaient une durée de traitement plus courte, des réponses ont également été observées chez les patients résistants aux ITK de deuxième génération. Ces résultats sont en faveur de l’utilisation du bosutinib chez les patients atteints de LMC-PC Ph+ résistants/intolérants à un traitement antérieur par ITK.

09-13

Impact de la prise en charge de la leucémie myéloïde chronique par les médicaments inhibiteurs des protéines kinases sur l’activité professionnelle : analyse à partir du système national des données de santé

F. Vayr1, C. Conte*2, M. Pajiep2, F. Despas2, F. Huguet3, M. Lapeyre-Mestre2, M. Gauthier4, F. Herin1

1 Service des maladies professionnelles et environnementales, CHU Toulouse, Toulouse ; 2 Pharmacologie clinique et médicale, CHU Toulouse, UMR 1027 Inserm, Université Paul Sabatier, Inserm CIC 1436, Toulouse ; 3 Hématologie, Institut Universitaire du Cancer Toulouse Oncopole, Toulouse ; 4 Hématologie, CHU Toulouse, Institut Universitaire du Cancer, Toulouse

Introduction. La prise en charge de la leucémie myéloïde chronique (LMC) a connu un changement de paradigme depuis le développement des inhibiteurs de protéines kinases (IPK) dans les années 2000. Dans ce contexte, de nouvelles problématiques émergent autour de la réhabilitation professionnelle des patients. Notre objectif principal était d’explorer le retentissement professionnel et ses déterminants dans une population de patients atteints de leucémie myéloïde chronique dans les deux ans suivant la primo prise en charge thérapeutique par IPK.

Matériels et méthodes. Nous avons mené une étude observationnelle de type cas témoin nichée dans une cohorte nationale, reconstituée à partir des données du Système National des Données de Santé (SNDS) sur la période du 1er janvier 2010 au 31 décembre 2016. Les interruptions de travail pour raison médicale étaient mesurées comme proxy du retentissement professionnel. Les cas correspondaient aux patients ayant eu au moins un arrêt de travail initié après la première prescription des IPK. Les témoins étaient appariés sur le sexe et la date d’initiation des IPK au sein de la cohorte LMC constituée. Afin d’étudier les déterminants des arrêts de travail, une analyse de régression logistique conditionnelle multivariée a été effectuée.

Résultats. Parmi les 646 patients incidents pour une LMC, 268 (41,49 %) ont nécessité au moins une période d’arrêt de travail dans les deux ans suivant l’initiation des IPK. Au total, le nombre médian de jours d’arrêts maladie par patient durant la période d’étude de deux ans était de 115 jours [intervalle interquartile (IQR) : 25,5-384,5]. En analyse multivariée, les facteurs associés à un risque supérieur d’interruption du travail pour raisons médicales suivant l’initiation des IPK étaient un traitement par IPK de deuxième génération par rapport à l’imatinib (odds ratio (OR) = 4,11 [1,80-9,38], p = 0,0008) et le nombre de consultations médicales en médecine de ville dénombrées durant les 12 mois précédant l’initiation des IPK (OR = 4,76 [1,77-12,83], OR = 2,96 [1,08-8,14], OR = 7,09 [2,29-21,95], (p = 0,0024)). Les patients qui bénéficiaient de la CMU-c avaient une probabilité plus faible de bénéficier d’un arrêt de travail (OR = 0,07 [0,01-0,28], p = 0,0002).

Conclusion. Ce travail est le premier à explorer le retentissement professionnel et ses déterminants dans une population de patients atteints de leucémie myéloïde chronique dans les deux ans suivant la primo prise en charge thérapeutique par IPK. Il met en évidence la nécessité d’interruption du travail pour raisons médicales pour 41 % des patients dans les deux ans suivant l’initiation des IPK. Cet impact professionnel semble être influencé par des facteurs médicaux, sociaux et thérapeutiques. Les traitements de seconde génération sont associés à des résultats défavorables par rapport à l’imatinib en termes de besoins en arrêts de travail.

09-14

Expérience locale de l’arrêt des inhibiteurs de tyrosine kinases dans la leucémie myéloïde chronique

M. Ghorbel1, R. Mallek1, R. Frikha2, O. Kassar3, F. Kallel*1, I. Frikha3, I. Ben Amor1, M. Charfi3, L. Khalifa4, H. Bellaaj5, S. Hdiji5, M. Medhaffar1, M. Elloumi5

1 Hématologie clinique, CHU Hédi Chaker, Sfax, Tunisie ; 2 Faculté de médecine de Sfax, Laboratoire d’Histologie embryologie, Sfax, Tunisie ; 3 Hématologie clinique, CHU Hedi Chaker, Sfax, Tunisie ; 4 Hématologie clinique, CHU Hédi Chaker , Sfax, Tunisie ; 5 Service d’hématologie, CHU Hédi Chaker, Sfax, Tunisie

Introduction. Les objectifs de la prise en charge de la leucémie myéloïde chronique (LMC) ont évolué au fil des années : de l’obtention d’une espérance de vie normale sous traitement à la rémission complète sans traitement (TFR). L’arrêt des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) est devenu une option thérapeutique chez les malades en réponse moléculaire profonde et durable. Nous rapportons l’expérience locale de l’arrêt des ITK dans le Sud tunisien.

Patients et méthodes. Nous avons inclus les malades ayant une LMC suivis au service d’hématologie clinique du CHU Hédi Chaker de Sfax et qui ont arrêté la prise des ITK depuis le mois d’octobre2015 jusqu’au mois de juillet 2019. Cet arrêt rentre dans le cadre d’un protocole d’arrêt des ITK. Les critères d’éligibilités à l’arrêt sont un âge à l’arrêt supérieur à 18 ans, une LMC en phase chronique, un score de Sokal au diagnostic non élevé, un transcrit BCR-ABL typique de type b2a2 ou b3a2, une durée de traitement par les ITK supérieure à cinq ans et une réponse moléculaire profonde (RMP) stable (RM4.5, BCR-ABL ≤ 0,0032 % IS) pendant une durée ≥ 2 ans. Et ceci sans qu’il y ait résistance aux ITK ou progression au cours du traitement. La rechute est définie par la perte de la réponse moléculaire majeure (RMM : BCR-ABL ≤ 0,1 % IS). Le suivi moléculaire est mensuel pendant les six premiers mois, puis tous les deux mois entre sept et 12 mois puis tous les trois mois durant la deuxième année puis tous les trois à six mois.

Résultats. Pour les 152 malades LMC suivis au sud Tunisien, dix patients ont arrêté le traitement. Ils étaient neuf femmes et un homme. L’âge moyen à l’arrêt était de53 (40-76) ans. Le score de Sokal était faible dans huit cas et intermédiaire dans deux cas. Huit patients étaient sous imatinib au moment de l’arrêt. Alors que le traitement a été switché aux ITK de deuxième génération pour une intolérance à l’Imatinib pour deux patients. La durée moyenne du traitement était de 113 mois (extrêmes : 60-180 mois). La Survenue de RMM était au 10e mois (6-26). La durée de la RMP (RM4,5 < 0,0032 %) était de 46 mois en moyenne (8-72). Deux ont perdu l’RMM dans les six premiers mois. Cinq patients (50 %) ont maintenu un TFR à un an. La durée du suivi moyenne est de neuf mois.

Conclusion. L’arrêt des ITK est devenu possible. Ceci est conditionné par un respect des recommandations, sus-citées, inspirées de l’NCCN et de l’ESMO. Nos résultats sont proches de celles de la littérature qui montrent un TFR à un an de 29 à 66 %. Toutefois, il faut toujours se rappeler que ce protocole d’arrêt est récemment appliqué et que le recul à l’heure actuelle est court. De ce fait, des évaluations et mises au point perpétuelles de ce protocole sont nécessaires.

09-15

Intolérance croisée avec le bosutinib après un traitement antérieur par inhibiteur de la tyrosine kinase chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique en phase chronique dans l’étude de phase 4 BYOND

A. Charbonnier*1, F. Huguet2, B. Gjertsen3, A. Hochhaus4, G. Rosti5, J. Watts6, G. Orti7, P. Le Coutre8, E. Leip9, A. Viqueira10, J. Cortes11, F. Giles12, C. Gambacorti-Passerini13

1 Hématologie 2, Institut Paoli Calmettes, Marseille ; 2 Hématologie, CHU Toulouse - Casselardit Ancely, Toulouse ; 3 Hematology, Hôpital universitaire Haukeland, Bergen, Norvège, Norvège ; 4 Hematology, clinique universitaire d’Iéna, Jena, Allemagne ; 5 Hematology, University Hospital Paolo Giaccone, Palermo, Italie ; 6 Hematology, Sylvester Comprehensive Cancer Center, Miami, États-Unis ; 7 Hematology, Hôpital universitaire Vall d’Hebron, Barcelone, Espagne ; 8 Hematology, Charité Universitatsmeizin, Berlin, Allemagne ; 9 Hematology, Pfizer Inc, Andover, États-Unis ; 10 Hematology, Pfizer (Antes Whyeth), Madrid, Espagne ; 11 Department of leukemia, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, États-Unis ; 12 Hematology, Developmental Therapeutics Consortium, Chicago, États-Unis ; 13 Hématologie, San Gerardo Hospital di Monza, Monza, Italie

Introduction. Les patients atteints de leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie positif (LMC Ph+) traités par un inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) peuvent développer une intolérance au médicament et nécessiter le passage à un autre ITK. Le bosutinib est indiqué dans le traitement de la LMC en phase chronique (LMC-PC) Ph+ nouvellement diagnostiquée et de la LMC Ph+ résistante/intolérante au traitement antérieur et il a un profil d’événements indésirables (EI) différent de celui des autres ITK utilisés pour traiter la LMC Ph+.

Patients et méthodes. Dans l’étude de phase 4 en cours BYOND (NCT02228382), 156 patients atteints de LMC-PC Ph+ résistante/intolérante à un traitement antérieur par imatinib, dasatinib et/ou nilotinib ont reçu le bosutinib (dose initiale 500 mg une fois par jour). L’intolérance croisée (arrêt définitif à la fois de l’ITK antérieur et du bosutinib en raison du même EI ou groupe d’EI) et les EI récidivants ont été évalués (la date limite de recueil des données était ≥ 1 an après l’inclusion du dernier patient).

Résultats. Au total, 63 patients atteints de LMC-PC Ph+ étaient intolérants à l’imatinib, 70 au dasatinib et 60 au nilotinib ; la durée médiane de traitement (intervalle) avec le bosutinib a été respectivement de 23,8 (0,4-41,9), 23,7 (0,2-42,2) et 23,6 (0,2-41,9) mois. Les causes les plus fréquentes d’intolérance à l’imatinib étaient une douleur musculo-squelettique (n = 19), une asthénie (n = 10) et un œdème périorbitaire (n = 9), lesquelles ont récidivé au cours du traitement par le bosutinib chez respectivement 10, six et un patient ; ces EI ont récidivé au grade 1/2, à l’exception d’un patient avec une douleur musculo-squelettique de grade 3/4. Seul un (2 %) patient intolérant à l’imatinib a développé une intolérance croisée avec le bosutinib (due à une anémie). Les causes les plus fréquentes d’intolérance au dasatinib étaient l’épanchement pleural (n = 36), qui a récidivé chez 14 patients (grade 3/4 chez quatre patients), puis la dyspnée (n = 8), qui a récidivé chez quatre patients. Cinq (7 %) patients intolérants au dasatinib ont développé une intolérance croisée avec le bosutinib (due à un épanchement pleural, une dyspnée, une anémie, des nausées et une hypertension artérielle pulmonaire [n = 1 chacun]). Les causes les plus fréquentes d’intolérance au nilotinib étaient une douleur musculo-squelettique, une ischémie périphérique et une éruption cutanée (n = 6 chacune) ; un patient a présenté une récidive de douleur musculo-squelettique de grade 1/2 et un patient a présenté une récidive d’ischémie périphérique de grade 3/4 sous traitement par le bosutinib. Aucun cas d’intolérance croisée avec le bosutinib n’a été rapporté parmi les patients intolérants au nilotinib. Parmi les 15 patients ayant arrêté > 1 ITK antérieur en raison du même EI, seul un patient avec une intolérance antérieure à l’imatinib et au dasatinib due à une anémie a développé une intolérance croisée au bosutinib. Aucun décès n’est survenu en raison d’une intolérance croisée entre le bosutinib et un ITK antérieur.

Conclusion. Certains EI ayant entraîné une intolérance à un ITK antérieur ont récidivé au cours du traitement par le bosutinib (dont un épanchement pleural chez 39 % des patients intolérants au dasatinib et relié au traitement), mais ils ont été largement gérables et n’ont que peu fréquemment entraîné une intolérance croisée. Ces observations sont en faveur de l’utilisation du bosutinib chez les patients atteints de LMC-PC Ph+ intolérants à un traitement antérieur par ITK.

09-16

Efficacité et sécurité d’emploi du bosutinib selon l’indice de comorbidité de Charlson chez des patients précédemment traités atteints de leucémie myéloïde chronique : résultats de l’étude de phase 4 BYOND

A. Charbonnier*1, G. Etienne2, C. Gambacorti-Passerini3, TH. Brümmendorf4, B. Gjertsen5, C. Abboud6, G. Rosti7, E. Abruzzese8, E. Leip9, A. Viqueira10, V. Garcìa-Gutiérrez11, F. Giles12, A. Hochhaus13

1 Hématologie 2, Institut Paoli Calmettes, Marseille ; 2 Laboratoire de biologie médicale, Institut Bergonié, Bordeaux ; 3 Hématologie, San Gerardo Hospital di Monza, Monza, Italie ; 4 Hematology, Universitätsklinikum RWTH Aachen, Aix la chapelle, États-Unis ; 5 Hematology, Hôpital universitaire Haukeland, Bergen, Norvège, Norvège ; 6 Hematology, École de médecine de l’université de Washington, Saint-Louis, États-Unis ; 7 Hematology, University Hospital Paolo Giaccone, Palermo, Italie ; 8 Hematology, Hôpital S. Eugenio, Université Tor Vergata, Rome, Italie ; 9 Hematology, Pfizer Inc, Andover, États-Unis ; 10 Hematology, Pfizer (Antes Whyeth), Madrid, Espagne ; 11 Servicio hematologia y hemoterapia, Hospital Universitario Ramon y Cajal, Madrid, Espagne ; 12 Hematology, Developmental Therapeutics Consortium, Chicago, États-Unis ; 13 Hematology, clinique universitaire d’Iéna, Jena, Allemagne

Introduction. Le bosutinib est indiqué dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie positif (LMC Ph+) résistante/intolérante à des traitements antérieurs et de la LMC en phase chronique (LMC-PC) Ph+ nouvellement diagnostiquée.

Patients et méthodes. L’étude de phase 4 BYOND évalue l’efficacité et de la sécurité d’emploi du bosutinib (dose d’initiation de 500 mg une fois par jour) dans le traitement de la LMC résistante/intolérante à un traitement antérieur par inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK). L’efficacité et la sécurité d’emploi du bosutinib ont été étudiées en fonction des comorbidités à l’inclusion chez des patients précédemment traités atteints de LMC-PC Ph+. Les comorbidités ont été analysées au moyen de l’index de comorbidité de Charlson (Charlson Comorbidity Index, CCI). Les scores ont été calculés à partir des données à l’inclusion et les patients regroupés par score CCI : 2-3, 4-5 et ≥ 6. Cette analyse est basée sur un suivi ≥ 1 an.

Résultats. 156 patients atteints de LMC-PC Ph+ (n = 42 [26,9 %], 48 [30,8 %] et 66 [42,3 %] avec un CCI de 2-3, 4-5 et ≥ 6) ont reçu le bosutinib ; 83 (n = 22, 27 et 34 avec un CCI de 2-3, 4-5 et ≥ 6) étaient résistants à ≥ 1 ITK antérieur et 73 (n = 20, 21 et 32 avec un CCI de 2-3, 4-5 et ≥ 6) intolérants à tous les ITK antérieurs. À la date limite de recueil des données, 61,9 %, 68,8 % et 43,9 % des patients avec un CCI respectivement de 2-3, 4-5 et ≥ 6 continuaient à recevoir le bosutinib. La durée médiane de traitement était de 28,9, 23,9 et 20,1 mois et la dose-intensité médiane était de 366,7, 385,3 et 291,5 mg/jour dans les groupes respectifs. Parmi tous les patients évaluables avec une évaluation de l’index de comorbidité à l’inclusion dont 79,5 %, 74,5 % et 65,1 % avec un CCI de 2-3, 4-5 et ≥ 6 ont obtenu/maintenu une réponse moléculaire majeure (RMM) ; parmi les patients sans réponse à l’inclusion, 87,5 %, 66,7 % et 85,7 % des patients intolérants aux ITK et 64,3 %, 50,0 % et 30,0 % des patients résistants aux ITK ont obtenu une RMM. Les taux d’événements indésirables apparus sous traitement (EIAT) de grade 3/4 ont été de 64,3 %, 72,9 % et 80,3 % chez les patients avec un CCI de 2-3, 4-5 et ≥ 6. Les EIAT de grade 3/4 ont différé entre les groupes ; la diarrhée et l’augmentation du taux de l’alanine aminotransférase (ALAT) ont été plus fréquentes chez les patients avec un CCI de 2-3 (21,4 % et 23,8 %) et de 4-5 (18,8 % et 16,7 %) et l’épanchement pleural plus fréquent avec un CCI ≥ 6 (12,1 %). Chez les patients avec un CCI de 2-3, 4-5 et ≥ 6, 19,0 %, 20,8 % et 31,8 % ont arrêté le traitement en raison d’EI et 2,4 %, 2,1 % et 9,1 % en raison d’une réponse insuffisante. Les EI les plus fréquents entraînant l’arrêt du traitement dans les groupes respectifs ont été : augmentation du taux de l’ALAT et de l’aspartate aminotransférase (7,1 % chacune), augmentation du taux de l’ALAT (8,3 %) et épanchement pleural (3,0 %). 10 décès sont survenus (n = 0, 1 et 9 avec un CCI de 2-3, 4-5 et ≥ 6), huit en raison d’EI non liés au bosutinib, un lié à la LMC et un de cause inconnue. Aucune transformation en cours de traitement avec une évolution en phase avancée n’a été observée.

Conclusion. Les résultats démontrent l’efficacité du bosutinib quel que soit le score CCI. Les patients avec un CCI ≥ 6 ont montré une tendance à des taux plus élevés d’EIAT, d’arrêts du traitement en raison d’EI et de décès non liés au traitement par le bosutinib. La stratification en fonction du CCI pourrait permettre d’identifier les patients présentant un risque plus élevé de développer des EIAT et nécessitant donc un suivi plus attentif.

09-17

Effet de l’augmentation de la dose de l’imatinib sur l’obtention de la rémission cytogénétique complète dans la leucémie myéloïde chronique

S. Laajouri*, M. Camara, M. Qachouh, M. Dakkoune, A. Quessar

Service d’hématologie clinique et d’oncologie pédiatrique, Hôpital 20-Août 1953, Casablanca, Maroc

Introduction. Au début des années 2000, L’Imatinib, était un traitement initial standard chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique en phase chronique (LMC-PC) avant l’introduction des ITK de deuxième génération en 2010.

Selon les résultats de l’étude IRIS la réponse cytogénétique complète (RCyC) à l’Imatinib dans les LMC est à 91,8 %, la survie globale à 83,3 % et la survie sans événements à 79,6 %.

En cas de non-réponse, l’augmentation de dose d’Imatinib à 600 mg ou à 800 mg a pu augmenter le taux de RCyC dans différentes études.

L’objectif de notre travail est d’évaluer la RCy après l’augmentation de la dose de l’Imatinib chez les patients non complètement répondeurs.

Matériels et méthodes. Une étude rétrospective, descriptive et analytique a été menée entre février 2003 et septembre 2018 ayant inclus tous les patients suivis pour LMC tous les âges confondus pris en charge au service d’hématologie de Casablanca, et chez qui une augmentation de la dose de l’Imatinib a été indiquée devant la non RCyC. Le recueil des données s’est fait à partir des dossiers médicaux à l’aide d’une fiche d’exploitation et l’analyse statistique s’est faite par le logiciel statistique SPSS.

Résultats. Ont été colligés 544 patients, avec un âge médian de 42 ans [2-88 ans], un sex-ratio à 1. Au diagnostic, 79 % des patients étaient en LMC-PC. 269 de nos patients ont été mis sous Imatinib copie dont 51,3 % patients (n = 138) en LMC-PC n’ont pas eu la RCyC après au moins six mois d’exposition. La RCyC par augmentation de la dose d’Imatinib était obtenue chez 52 (37 %) patients, dont 26 (50 %) étaient en RCy partielle au statut initial, 13 (25 %) en RCy mineure+minime, et 13 (25 %) en absence de RCy.

Le délai médian d’obtention de la RCyC était de 24 mois [12-156 mois], quatre parmi ces 52 patients (7,6 %) ont perdu la RCy.

Discussion. Nos résultats restent encourageants mais moins satisfaisants par rapport aux résultats de la littérature, En 2007, une étude japonaise prospective randomisée a comparé l’augmentation progressive de la dose d’Imatinib (groupeB) à l’augmentation progressive de la dose proposée par European Leukemia Net (groupeA). 248 patients ont participé à cette étude entre 2007 et 2011, À six mois, la CCyR a été atteinte chez 69,4 % et 78,7 % des patients des groupes A et B, respectivement.

Conclusion. Une augmentation de la dose de l’Imatinib peut être associée à de meilleurs résultats et une alternative chez certains patients ayant un accès difficile aux ITK deuxième génération et à l’allogreffe.

09-18

Évaluation thérapeutique des inhibiteurs de tyrosine kinase de deuxième génération dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique en deuxième ligne

M. Allouda*1, S. Gherras1, S. Taoussi2, N. Dali1, D. Amirouche1, H. Laga1, N. Boulaziz1, F. Ait Ahmed1, H. Ait Ali1

1 Service d’hématologie, CHU Tizi Ouzou, Tizi Ouzou, Algérie ; 2 Hématologie, EHS ELCC CAC Université Blida 1, Blida, Algérie

Introduction. L’efficacité des ITK de 1re génération a permis aux patients atteints de la LMC de bénéficier d’une longue survie. Cependant, environ 1/3 des patients sous imatinib (imatib) présentent une résistance thérapeutique, des intolérances et des pertes de réponses moléculaires au cours de l’évolution de la maladie. L’objectif de notre travail est l’évaluation des ITK de deuxième génération chez des patients atteints de la LMC résistants, intolérants ou en rechute moléculaire à l’imatinib.

Patients et méthodes. Sur une période de 14 ans (janvier 2004-décembre 2018), 170 patients traités par imatinib (IMA) ont été évalués, 51 patients ont requis un Switch vers un ITK de deuxième génération (ITK2) pour intolérance, une résistance primaire ou pour une perte de la réponse moléculaire. L’évaluation a été réalisée en mai 2019.

Résultats. Entre 2004 et 2018, 170 patients atteints d’une LMC en phase chronique ont reçu l’IMA en 1re ligne, parmi ces patients, 51 patients (30 %) ont été traités par des ITK2 en deuxième ligne thérapeutique. L’âge médian est de 46 ans (17-77 ans), 28 hommes, 23 femmes avec un sex-ratio H/F : 1,2. Le score Sokal au diagnostic était élevé chez 16 % des patients, intermédiaire dans 49 % des cas et faible dans 35 % des cas. Selon le score Eutos 42 pts (82 %) étaient de faible risque et neuf (18 %) de haut risque. 36 pts (70 %) ont reçu Nilotinib et 15 pts (30 %) ont été traités par le Dasatinib. L’ITK2 a été instauré dans un délai médian de 29 mois (1-107 mois) après le début du traitement de l’IMA. Les indications des ITK2 ont été pour intolérance chez cinq pts (10 %), résistance primaire à l’IMA chez 22 patients (43 %) et une rechute moléculaire chez 24 pts (47 %). Six patients n’étaient pas évaluables (trois sont perdus de vue, deux décès précoces d’une cause cardiovasculaire, un patient était intolérant). Une RMM a été obtenue chez 15 patients (29 %) dont sept (14 %) profondes, cinq patients avaient un ratio Bcr-Abl entre un et 10 %. 14 patients (27 %) étaient en échec thérapeutique. Une rechute moléculaire a été observée chez quatre patients (8 %) et une progression vers une leucémie aiguë chez six patients (12 %) avant l’instauration d’un deuxième ITK2. 12 patients (23,5 %) ont eu recours à un deuxième ITK2 en troisième ligne. La SG des patients traités par les ITK2 en deuxième intention est de 66 % à 10 ans.

Conclusion. Nos résultats thérapeutiques sont encourageants puisque l’utilisation des ITK2 en deuxième intention nous a permis de rattraper des patients intolérants ou résistants à l’imatinib. La recherche de la mutation T315I qui n’a pas été réalisée dans cette étude aurait guidé nos choix thérapeutiques en proposant à nos patients une greffe de moelle osseuse avant la progression en leucémie aiguë. Le monitoring et l’observance du traitement des ITK2 restent des éléments clés de la qualité de la réponse et l’amélioration de la survie.

09-19

Évaluation de la réponse moléculaire, en vie réelle, de patients atteints de leucémie myéloïde chronique, traités par inhibiteurs de tyrosine kinase 2 en relais d’imatinib stoppé pour toxicité, ou absence de réponse moléculaire majeure

JB. Robin*1, M. Gardembas Pain2, M. Rosquoet1, G. Mercier1, C. Bescond3, A. Giltat4, J. Paillassa5, O. Blanchet6, A. Bouvier4, D. Luque Paz7, C. Orvain4, A. Schmidt8, M. Hunault-Berger9

1 Hématologie, CHU D’Angers, Angers ; 2 Hématologie, CHU - CHU Angers, Angers ; 3 Hématologie clinique, CHU D’Angers, Angers ; 4 Maladies du sang, CHU - CHU Angers, Angers ; 5 Maladies du sang, CHU d’Angers, Angers ; 6 Laboratoire d’hématologie, CHU - CHU Angers, Angers ; 7 Laboratoire d’hématologie, CHU Angers, Angers ; 8 Hématologie, CHU - CHU Angers, Angers ; 9 Service des maladies du sang, CHU - CHU Angers, Angers

Introduction. Le pronostic des patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) s’est amélioré sous inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK). Néanmoins, certains patients doivent changer d’ITK du fait de toxicité excessive ou de réponse insuffisante, inférieure à la rémission moléculaire majeure (RM3). Les réponses moléculaires obtenues après changement d’ITK ne sont pas bien connues. Nous avons donc étudié l’évolution des niveaux de réponse moléculaire après changement d’ITK pour toxicité ou réponse insuffisante.

Patients et méthodes. Analyse monocentrique rétrospective des patients LMC en phase chronique après premier changement d’ITK. Nous avons individualisé deux groupes d’arrêt d’ITK en première ligne, faute de toxicité ou de réponse moléculaire insuffisante (< RM3), et évalué l’évolution de la réponse moléculaire à 12 et 24 mois, après changement par ITK de deuxième génération (ITK2).

Résultats. 192 patients ont été diagnostiqués avec une LMC en phase chronique dans notre centre entre janvier 2008 et février 2018. Parmi ces patients, 68 patients ont eu une modification de l’ITK de première ligne : 28 (41,2 %) patients pour une réponse insuffisante et 40 (58,8 %) pour toxicité (troubles digestifs, myalgies, asthénie majeure). L’âge médian était de 53 ans, avec un score de SOKAL élevé pour 27 %, intermédiaire pour 39 %, faible pour 34 %. La grande majorité des patients (n = 65, 96%) a reçu de l’imatinib en 1re ligne, les trois autres (4 %) ayant reçu du nilotinib. La durée médiane de traitement par une 1re ligne d’ITK était de 2,59 ans [1,5 mois-14 ans]. À l’arrêt de l’ITK de 1re ligne, secondaire à de la toxicité ou une réponse insuffisante, 60 % n’ont pas atteint de RMM, 30 % sont en RMM, 5 % en RM4 et 5 % en RM ≥ 104,5. Un ITK2 a alors été proposé, soit du nilotinib (35 patients, 51,5 %) soit du dasatinib (33 patients, 48,5 %). Après un an de traitement, 35 % n’ont pas atteint de RMM, 30 % sont en RMM, 15 % sont RM4 et 20 % en RM ≥ 104,5. Après 24 mois de traitement, 38 % n’ont pas atteint de RMM, 24 % sont en RMM, 14 % sont en RM4 et 24 % en RM ≥ 104,5. Chez ces patients « mauvais répondeurs », une amélioration de la réponse moléculaire est observée chez 65,3 % à 12 mois, en changeant par un ITK2. Ainsi, chez 41 patients n’ayant pas obtenu de RMM avec une première ligne de traitement, 41 % (n = 17) l’obtiennent après mise sous ITK2. Chez les 40 patients ayant arrêté pour toxicité, 15 sont en RMM, trois en RM4, trois en RM4.5, soit 47,5 % qui ne sont pas au moins en RMM à l’arrêt d’ITK. À 12 mois de l’arrêt pour toxicité et du changement pour un ITK2, 85 % sont au moins en RMM, et 77,5 % le sont à 24 mois. Le taux de RMM à 12 mois du changement d’ITK est statistiquement supérieur en cas de toxicité comparativement aux « mauvais répondeurs » (test exact de Fisher : p < 0,001).

Conclusion. Le remplacement de l’ITK en première ligne (majoritairement l’imatinib) par un ITK de deuxième génération, en cas de toxicité ou de réponse insuffisante (< RMM), est efficace puisqu’il permet l’obtention d’une RMM chez plus de 40 % des patients « mauvais répondeurs » et chez 90 % des patients en cas d’intolérance.

09-20

Profil épidémiologique, clinique, thérapeutique et évolutif des patients suivis pour leucémie myéloïde chronique au service d’hématologie clinique et oncologie pédiatrique de Casablanca

M. Camara*1, M. Qachouh2, M. Lamchahab3, S. Cherkaoui4, N. Khoubila4, M. Abdellah2, R. Mohamed5, A. Quessar2

1 Hématologie clinique et Oncologie pédiatrique, CHU Ibn Rochd Casa, Casablanca, Maroc ; 2 Hématologie et oncologie pédiatrique, Hôpital 20-Août, Casablanca, Maroc ; 3 Hématologie et oncologie pédiatrique, CHU Ibn Rochd, Casablanca, Maroc ; 4 Service d’hématologie clinique et d’oncologie pédiatrique, Hôpital 20-Août 1953, Casablanca, Maroc ; 5 Hématologie et oncologie pédiatrique, Hôtel Mediouna, Casablanca, Maroc

Introduction. La leucémie myéloïde chronique (LMC) représente 2 à 5 % des leucémies de l’enfant et 15 % des leucémies de l’adulte. Le traitement par IMATINIB et l’avènement de nouvelles molécules ont modifié la survie des patients de 95 % à cinq ans. L’objectif de notre travail est de faire l’état des lieux épidémiologique de nos patients, de dresser le profil clinique, thérapeutique et évolutif au service d’hématologie clinique et oncologie pédiatrique.

Matériels et méthodes. Il s’agit d’une étude rétrospective, descriptive et analytique s’étendant de février 2003 en septembre 2018 ayant inclus tous les patients suivis pour LMC tous les âges confondus. L’analyse des données s’est faite en collaboration avec le service d’épidémiologie de la faculté de médecine et de pharmacie de Casablanca pour ressortir nos résultats.

Résultats. Ont été colligés dans notre étude 544 patients dont la population adulte est représentée à 94 % (n = 514) et celle pédiatrique à 6 % (n = 30). L’âge médian des patients est de 42 ans [2-88] avec un sex-ratio à 1. Le délai médian de consultation était de quatre mois [0-72]. Le motif de consultation le plus fréquent était la pesanteur de l’hypocondre gauche dans 40 % des cas avec huit cas de priapisme. La splénomégalie était retrouvée dans 92 % des cas avec une médiane de débord splénique à 14 cm. La médiane de l’hyperleucocytose était ≥ 166 G/L [1,1-787]. Le score de Sokal était de faible risque dans 15 % des cas, 23 % de risque intermédiaire et 56 % de risque élevé. Au diagnostic, 79 % des patients étaient en phase chronique et les anomalies cytogénétiques additionnelles (ACA) étaient retrouvées dans 19 % des cas. 164 de nos patients ont été mis sous Glivec GIPAP et 269 sous Imatinib copie. Au total, 363 patients étaient évaluables après l’instauration du traitement. Une réponse hématologique (RHC) à trois mois chez 89 % des patients, une réponse cytogénétique complète (RCyC) et RMM cumulatives chez respectivement 42 % et 32 %. En deuxième ligne thérapeutique, 20 patients ont pu bénéficier des ITK deuxième génération (Nilotinib) dont 12 ont été maintenus en phase chronique. Nous avons pu faire une tentative d’arrêt de l’imatinib chez 10 de nos patients donc trois cas de rechute. Dans notre série, l’accélération a été retrouvée chez 4,4 % des patients et l’acutisation chez 9 %. La survie globale retrouvée à cinq ans était de 93 % et l’EFS à 71 %.

Conclusion. Les résultats de notre série restent encourageants avec une survie globale se rapprochant de la littérature. Par contre, la surveillance cytogénétique et moléculaire vue son coût n’est pas homogène dans notre groupe et, au vu de la survie obtenue, ceci devrait être un plaidoyer pour améliorer cette surveillance afin d’optimiser encore plus la survie.

09-21

Aspects cliniques, thérapeutiques et évolutifs des cas de leucémie myéloïde chronique avec anomalies cytogénétiques additionnelles

M. Camara*1, M. Qachouh2, S. Cherkaoui3, M. Lamchahab4, N. Khoubila3, M. Abdellah2, R. Mohamed5, A. Quessar2

1 Hématologie clinique et Oncologie pédiatrique, CHU Ibn Rochd Casa, Casablanca, Maroc ; 2 Hématologie et oncologie pédiatrique, Hôpital 20-Août, Casablanca, Maroc ; 3 Service d’hématologie clinique et d’oncologie pédiatrique, Hôpital 20-Août 1953, Casablanca, Maroc ; 4 Hématologie et oncologie pédiatrique, CHU Ibn Rochd, Casablanca, Maroc ; 5 Hématologie et oncologie pédiatrique, Hôtel Mediouna, Casablanca, Maroc

Introduction. Les anomalies cytogénétiques additionnelles (ACA) représentent un facteur pronostique péjoratif pouvant retentir sur la survie des patients selon le type d’anomalies. Dans la littérature ces ACA sont retrouvés dans 5 à 10 % des cas au diagnostic de leucémie myéloïde chronique (LMC) et leur impact sur la survie est controversé dans la littérature. L’évolution vers la crise blastique est fortement corrélée à l’existence au préalable d’ACA dans 80 % des cas. L’objectif du travail est de décrire le profil de nos patients porteurs d’ACA, d’en décrire le profil clinique et étudier l’impact sur l’évolution sous traitement.

Matériels et méthodes. Il s’agit d’une étude rétrospective, descriptive et analytique s’étendant de février 2003 en septembre 2018 ayant inclus tous les patients suivis pour LMC tous les âges confondus et chez qui au diagnostic une ACA a été découverte.

Résultats. Ont été colligés dans notre étude 544 patients dont les ACA étaient retrouvées chez 19 % soit 105 patients. L’âge médian des patients était de 31,5 ans [2-52] avec un sex-ratio à 0,7. Le délai médian de consultation était de trois mois [0-24]. Le mode de découverte initial le plus fréquent était la pesanteur de l’hypocondre gauche dans 24 % des cas. La splénomégalie était retrouvée dans 50 % des cas avec une médiane de débord splénique à 14 cm. La médiane de l’hyperleucocytose était de 660 G/L [1,1-787]. Le score de Sokal était de faible risque dans 16 % des cas, 21 % de risque intermédiaire et 58 % de risque élevé. Au diagnostic, 46 % des patients étaient en phase chronique. Les ACA les plus récurrentes sont à type de d’hypoploïdie chez 10 patients, monosomies (chromosomes impliqués 11,12,14,17,19,4,7,8,X) chez 13 patients, les formes Philadelphie variantes (chromosomes impliqués 21,14,13,5) chez neuf patients. 18 de nos patients ont été mis sous Glivec GIPAP et 38 sous Imatinib copie. Au total, 56 patients étaient évaluables après l’instauration du traitement. Le dosage de l’ITK utilisé était de 400 mg/j chez 95 % des patients. Nous avons obtenu, une RHC à trois mois chez 87,5 % des patients, une RCyC chez 39 % et une absence de RCyC chez 37,5 %. Une RMM a été retrouvée chez 25 % des patients avec une médiane d’obtention de cette RMM à 36 mois. 13 patients ont gardé des ACA au cours de leur suivi. En deuxième ligne thérapeutique, quatre patients ont pu bénéficier des ITK deuxième génération (Nilotinib) dont un avait accutisé, un en RCyC et trois qui sont maintenus en phase chronique. À la date des dernières nouvelles, 19 % sont en RCyC, 6 % en RMM dont quatre ont atteint la RMM 4 et RMM 4,5. Dans notre série, la médiane de survie des patients porteurs d’ACA était de 2,5 ans versus 4 ans pour ceux n’ayant pas une ACA. L’OS à deux et à cinq ans sont calculées respectivement à 98 % et 88 % la PFS à 80 % et 45 %.

Discussion. La littérature est très controversée sur l’impact de la présence des AC sur la survie des patients. Fabarius et al ont démontré que la OS et PFS sont inférieures chez les patients LMC avec ACA. Wang et al offre une classification classant les ACA en bon pronostic (trisomie 8, −Y, et double chromosome Philadelphie) et mauvais pronostic (i (17) (q10), −7/del7q et 3q26.2) impactant sur le traitement et la survie.

Conclusion. La présence d’une évolution clonale en soi ne signale pas un pronostic pire. Le type d’anomalie associé à d’autres éléments pronostiques (e.g., score de Sokal) modifierait le taux de réponse thérapeutique.

09-22

Évaluation moléculaire par quantification du ratio Bcr-Abl par méthode PCR chez les patients présentant une leucémie myéloïde chronique non répondeurs au traitement par l’imatinib mésylate au CHN Dalal Jamm

FS. Ndiaye*1, S. Fall1, D. Fatma1, C. Lolita1, N. Ehd2

1 Hématologie clinique, CHU Dalal Jamm, Dakar ; 2 Hématologie, Université Cheikh Anta Diop, Dakar, Sénégal

Introduction. La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une hémopathie maligne caractérisée par une prolifération monoclonale myéloïde à prédominance granuleuse associée à la présence d’une anomalie cytogénétique acquise, le chromosome Philadelphie et/ou son transcrit moléculaire le Bcr-Abl.

Objectif : évaluer la réponse hématologique, cytogénétique et moléculaire et d’évaluer la surveillance du traitement par le suivi moléculaire des patients atteints de LMC non répondeurs au traitement par l’Imatinib au CHN Dalal Jamm de Guédiawaye.

Patients et méthodes. Il s’agit d’une étude rétrospective allant d’octobre 2016 à mars 2019, portant sur 40 patients atteints de LMC, sous imatinib, non répondeurs au traitement, et ayant bénéficié d’une quantification du ratio bcr-abl, par PCR et régulièrement suivi.

Résultats. Au total nous avons inclus 40 patients dont 24 hommes et 16 femmes, L’âge moyen au diagnostic était de 38 ans avec un délai d’apparition des symptômes de cinq mois. La splénomégalie était retrouvée dans 61,53 % cas. Tous nos patients étaient diagnostiqués à la phase chronique et 77,7 % des cas étaient à haut risque selon le score de Sokal > 1,2.

Sur le plan thérapeutique tous les patients étaient mis sous Imatinib. Une rémission hématologique complète était obtenue chez 43,50 % des cas à trois mois, chez 37,5 % des cas à six mois et chez 33,33 % des cas à neuf mois. Le dosage quantitatif du transcrit par RQ-PCR au diagnostic avait révélé un taux moyen du ratio M BCR -Abl/Abl 11 à 44 %. Au cours du suivi la réponse moléculaire évaluée avant 24 mois de traitement chez 12 patients a révélé une rémission moléculaire majeure (RMM) chez 17 % des cas et une absence de réponse moléculaire (RM) chez 83 % des patients. L’évaluation moléculaire après 24 mois de traitement était faite chez 27 patients et une RM 4,5 était obtenue chez 11 % des patients ; une RM4 dans 11 % ; une RMM dans 8 % ; une absence de réponse chez 70 % des cas. La réévaluation moléculaire était faite en moyenne en 16,14 mois avec des extrêmes allant de quatre à 28 mois et chez huit patients. Elle retrouvait 62,5 % des cas avec une RM 4,5, 13 % des cas avec une RM4 et 25 % des cas avec une absence de réponse.

L’évolution était marquée par deux décès survenus par transformation blastique, quatre perdus de vue et 13 patients ont été mis sous dasatinib grâce au programme GIPAP de MaxFoundation.

Conclusion. La PCR est un outil important de diagnostic et d’évaluation de la maladie résiduelle. Elle est devenue incontournable dans le suivi de nos patients qui bénéficient d’ITK grâce au programme GIPAP de la MaxFoundation.

09-23

Profil évolutif des patients souffrant de leucémie myéloïde chronique sous imatinib suivis à Lomé (Togo) de 2003 à 2018

MI. Kueviakoe*1, E. PADARO2, H. Magnang3, N. Affoh-Kassan4, Y. Layibo5, K. Mawussi6, A. Vovor4

1 CHU Sylvanus Olympio, Faculté des Sciences de la Santé - Université de Lomé, Lomé, Togo ; 2 Hématologie clinique, CHU Campus, Lomé, Togo ; 3 Centre National de Transfusion Sanguine, Centre National de Transfusion Sanguine, Lomé, Togo ; 4 CHU-So, Faculté des Sciences de la Santé - Université de Lomé, Lomé, Togo ; 5 CHU Campus, Faculté des Sciences de la Santé - Université de Lomé, Lomé, Togo ; 6 CNTS, Centre National de Transfusion Sanguine, Lomé, Togo

Introduction. La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une hémopathie maligne clonale prédominante de la lignée granuleuse liée à la présence du chromosome Philadelphie. Le but de cette étude était de décrire l’évolution des patients souffrants de LMC au Togo et mis sous Imatinib en tenant compte du score pronostique.

Patients et méthodes. Il s’agit d’une étude rétrospective portant sur les dossiers des patients souffrant de LMC diagnostiqués, traités et suivis dans les CHU de Lomé de 2003-2018 (15 ans). Ont été inclus les patients chez qui la confirmation de la LMC a été faite par la recherche du transcrit BCR/ABL ou du Ph1 et ayant reçu Imatinib pendant au moins un mois.

Résultats. L’âge moyen au diagnostic était de 39,79 ± 15,17 ans. La tranche d’âge 30-49 était plus représentée avec un sex-ratio de 1,62. La splénomégalie était le maître symptôme (80,51 %) et les types III (30,95 %) et IV (27,78 %) prédominaient. Au moment du diagnostic 87,30 % étaient en phase chronique de la LMC, 7,94 % en phase d’accélération et 4,76 % en phase de transformation aiguë. Le risque relatif corrélé au score de Sokal était respectivement bas chez 24,60 %, intermédiaire chez 35,71 % et haut chez 39,68 % des patients. La réponse hématologique complète a été obtenue chez 81,75 % des patients. Les effets indésirables étaient en général bénins. Les toxicités sévères étaient réversibles lors d’une interruption temporaire du médicament. Sous Imatinib, la médiane de survie était de 20 mois et la probabilité de survie à 108 mois était de 35 %. Le score de Sokal a été isolé comme facteur pronostic (p = 0,019).

Conclusion. L’imatinib reste le traitement de première intention de la LMC dans notre contexte. Le score de Sokal a un impact pronostic clair.

09-24

Corrélation du type du transcrit BCR-ABL avec les paramètres clinicobiologiques et impact de la réponse moléculaire à trois mois sur la réponse à 12 mois dans la leucémie myéloïde chronique

I. Ouahchi*1, A. Bennour1, YY. Ben2, K. Zahra2, N. Bensayed2, A. Laatiri3, A. Khelif2, H. Sennana1, A. Saad1

1 cytogénétique, génétique moléculaire et biologie de la reproduction, CHU Farhat Hached, Sousse, Tunisie ; 2 Hématologie clinique, CHU Farhat Hached, Sousse, Tunisie ; 3 Hématologie clinique, CHU Fattouma Bourguiba, Monastir, Tunisie

Introduction. La leucémie myéloïde chronique (LMC) est un syndrome myéloprolifératif caractérisé par la présence de la translocation t(9;22)(q34;q11) qui se traduit au niveau moléculaire par la formation d’un gène de fusion BCR-ABL dont les types de transcrits les plus fréquents sont Mb3a2 et Mb2a2. Dans ce travail, nous avons analysé les corrélations de ces types de transcrits avec des paramètres clinicobiologiques d’une part et les réponses moléculaires (RM) d’autre part.

Patients et méthodes. Il s’agit d’une étude réalisée sur 68 patients atteints de LMC qui ont bénéficié d’une analyse moléculaire qualitative par la technique de RT-PCR multiplex pour la recherche du transcrit BCR-ABL. Les réponses moléculaires ont été évaluées par la technique quantitative de RQ-PCR, selon une méthode standardisée et conforme aux recommandations internationales. L’analyse statistique a été réalisée à l’aide du logiciel Statistical Package for Social Sciences, version 23.0.

Résultats. Tous les patients étaient positifs pour le transcrit BCR-ABL. La moyenne d’âge de ces patients était de 53 ans avec des extrêmes allant de 6 à 90 ans et un sex-ratio de 1,26. Les taux moyens de globules blancs (GB), d’hémoglobine et de plaquettes étaient respectivement de 125 G/L, 10 g/dcl et 380 G/L. Parmi ces patients, 35/68 (52 %) présentaient le type b3a2, 26/68 (38 %) le type b2a2 et chez sept patients (10 %) nous avons trouvé la coexistence de ces deux types de transcrits. La corrélation du type du transcrit BCR-ABL, chez ces cas positifs, avec l’âge, le sexe et les paramètres de la NFS d’une part et les RM à trois et 12 mois d’autre part n’a montré aucune différence significative. Cependant, l’évaluation de l’impact de la RM à trois mois sur la réponse moléculaire à 12 mois chez 35 de ces patients a révélé une forte corrélation entre l’atteinte d’une RM optimale à trois mois et l’atteinte de la RM majeure à 12 mois de traitement (p = 0,00; r = 0,651).

Conclusion. Nos résultats soulignent l’importance de l’atteinte d’une réponse moléculaire optimale à trois mois pour la prédiction d’une réponse optimale à 12 mois.

09-25

Traitement des patients âgés atteints de leucémie myéloïde chronique à l’ère des inhibiteurs de la tyrosine kinase

N. Sari Hassoun*1, B. Benzineb2, H. Belhadef3, N. Bemmoussat4, F. Bendahmane5, N. Mesli6

1 CHU Tlemcen, Tlemcen, Algérie ; 2 Hématologie, CHU Tlemcen faculte de médecine Tlemcen, TLEMCEN, Algérie ; 3 Hématologie clinique, CHU Tlemcen, Tlemcen, Algérie ; 4 Hématologie clinique, CHU Dr Tidjani Damerdji, Tlemcen, Algérie ; 5 Hématologie, CHU Tlemcen, Tlemcen, Algérie ; 6 Hématologie, CHU Dr Tidjani Damardji, Tlemcen, Algérie

Introduction. La prévalence de la leucémie myéloïde chronique (LMC) devrait doubler au cours des quinze prochaines années. Cette maladie est plus fréquente à mesure que l’âge augmente, le nombre de cas chez des patients âgés étant près de 10 fois plus important. Avant l’ère des inhibiteurs de la tyrosine kinase (TKI), l’âge avancé était considéré comme un facteur pronostique défavorable et était inclus dans deux scores pronostiques les plus utilisés, le score de SOKAL et le score EUTOS Dans notre travail, l’objectif était de décrire l’impact de l’âge sur le traitement de première intention, en tenant compte de l’épidémiologie de la maladie et du rôle des comorbidités et des toxicités liées au traitement, et ceux comparativement à une population plus jeune.

Patients et méthodes. Nous avons rétrospectivement colligé 81 patients avec une LMC (toutes phases confondues) sur une période allant de janvier 2011 à décembre 2018. 21 patients (25,9 %) avaient plus de 60 ans. Ont été analysés : les caractéristiques cliniques, biologiques, thérapeutiques et évolutives de cette pathologie chez le sujet âgé ainsi que le profil de tolérance du traitement chez ces derniers par rapport à une population plus jeune.

Résultats. Nous avons recensé 21 patients avec un âge médian de 67,4 ans (60-82 ans) ; une nette prédominance masculine est observée dans cette population comparativement à une population plus jeune (sex-ratio H/F de 2,5 versus 0,71 respectivement). Le délai moyen de diagnostic était de six mois. Sept patients avaient un ATCD cardiovasculaire concomitant et trois patients ont été traités pour une néoplasie. Les principales caractéristiques cliniques différenciant significativement ces patients étaient un nombre de GB médian plus faible, un taux médian de PLQ plus élevé (375 G/L), un pourcentage plus élevé de patients intermédiaires/risque élevé de SOKAL (33 %/42%) et un pourcentage plus élevé de patients haut risque dans le score EUTOS (19 % versus 9 % chez la population plus jeune). 95 % des patients âgés étaient en RHC à trois mois sous imatinib versus 90 % des plus jeunes. Dans le groupe des personnes âgées, quatre patients ont été traités avec une dose élevée d’imatinib (600 mg), 14 patients avec une dose standard et trois patients (14,2 %) ont arrêté définitivement le traitement en raison de toxicité contre 11 % des patients plus jeunes. En termes de réponse moléculaire, aucune différence n’a été observée (59 % des patients âgés ont atteint une réponse à 12 mois versus 61 % de la population plus jeune). Toutefois, des différences ont été relevées en termes de toxicité : les patients âgés ont connu plus fréquemment une neutropénie de grade 3/4 (19 % versus 11 % chez les sujets plus jeunes) et une thrombocytopénie de grade 3/4 (47 % contre 10 % chez les sujets plus jeunes). En outre, le taux d’événements indésirables de grade 3/4 non hématologiques était plus élevé chez les personnes âgées que chez les plus jeunes : œdèmes (57 %/ 41%), nausées (42 %/13,3%), diarrhées (19 %/6%) et crampes (23/16 %). La survie globale sur cinq ans était de 70 % chez les personnes âgées et 87,3 % chez les plus jeunes.

Conclusion. Sur la base de ces résultats, l’imatinib semble avoir une efficacité similaire chez les patients âgés que chez les patients plus jeunes, mais avec une toxicité plus fréquente entraînant un taux élevé d’arrêt du traitement et de réduction de la dose.

09-26

Résultats thérapeutiques de l’Imatinib dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique : expérience du Sud tunisien

I. Turki*1, O. Kassar1, L. Khalifa1, Z. Mlayah1, F. Bensaid2, R. Frikha3, M. Châari4, H. Sennena5, S. Menif6, Y. Fakhfakh1, M. Ghorbel1, I. Frikha1, F. Kallel1, I. Ben Amor1, H. Bellaaj1, M. Medhaffar1, S. Hdiji1, M. Elloumi1

1 Hématologie clinique, CHU Hédi Chaker, Sfax, Tunisie ; 2 Hématologie clinique, CHU Gabès, Gabès, Tunisie ; 3 Faculté de médecine de Sfax, Laboratoire d’Histologie embryologie, Sfax, Tunisie ; 4 Laboratoire d’hématologie, CHU Hédi Chaker , Sfax, Tunisie ; 5 Laboratoire cytogénétique de sousse, CHU Farhat Hached, Sousse, Tunisie ; 6 Laboratoire d’hématologie moléculaire et cellulaire, Institut Pasteur de Tunis, Université Tunis el Manar, Tunis, Tunisie

Introduction. Le pronostic de la leucémie myéloïde chronique (LMC) est transformé depuis la découverte des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK), en chef de file l’Imatinib (IM). Nous rapportons les résultats thérapeutiques de l’IM dans le traitement de LMC au Sud Tunisien.

Patients et méthodes. Notre étude est rétrospective. Nous avons inclus les patients ayant une LMC en phase chronique ou accélérée traités par IM en 1re ligne sur la période janvier 2000-décembre 2018. L’IM est prescrit à la dose de 400 mg/j en cas de phase chronique et de 600 mg/j en cas de phase accélérée. À travers l’analyse de la réponse hématologique, de la réponse cytogénétique et de la réponse moléculaire, nous avons classé les cas selon les critères de l’ELN 2013 en réponse optimale, sous optimale et échec. La survie des patients a été déterminée selon la méthode de Kaplan-Meier. La toxicité de l’IM a été analysée selon les grades de l’OMS.

Résultats. Nous avons colligé 152 cas de LMC dont 142 cas étaient en phase chronique (94 %) et 10 en phase accélérée (6 %). L’âge médian des patients était de 47 ans. Selon le score de Sokal, les patients étaient classés à risque faible, intermédiaire et élevé dans respectivement 35 %, 39 % et 26 % des cas. Le délai médian entre le diagnostic et le début d’IM était de deux mois. L’IM a permis d’obtenir une réponse hématologique complète (RHC) de 92 % à trois mois. Les réponses cytogénétiques complètes (RCC) et moléculaires majeures (RMM) cumulatives étaient respectivement de 78 % et 51 %. Selon les critères ELN 2013, une réponse optimale, sous optimale et échec à six mois étaient respectivement de 48 %, 32 % et 20 % des cas évaluables et à 12 mois étaient respectivement de 75 %, 10 % et 15 %. Une toxicité hématologique de l’IM a été notée chez 27 % des patients. Elle était de grade 3-4 dans 14 % des cas. Une toxicité extra-hématologique était notée chez 43 % des patients dont 10 % étaient sévères. Après un recul médian de 66 mois, la survie globale, survie sans événements et survie sans progression à cinq ans étaient respectivement de 93 %, 77 % et 90 %.

Conclusion. Nos résultats thérapeutiques montrent que l’IM est un traitement efficace pour la moitié des patients atteints de LMC (51 % de RMM), avec un profil de tolérance acceptable et des survies comparables à celles rapportées dans l’étude IRIS. Les ITK de deuxième génération sont recommandés pour les autres cas résistants.

09-27

Évaluation du traitement par imatinib chez les patients atteints de la leucémie myéloïde chronique : à propos de 70 cas

S. Habib Allah, W. Ammouri*, H. Khibri, N. Alwaragli, M. Bouaouad, A. Meghraoui, M. Maamar, H. Harmouche, Z. Tazi Mezalek, M. Adnaoui

Service de médecine interne/hématologie clinique, CHU IBN Sina, Faculté de médecine et de pharmacie, Université Mohammed V, Rabat, Maroc

Introduction. Les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) ont révolutionné le pronostic de la leucémie myéloïde chronique (LMC), ainsi devenue une véritable maladie chronique. L’imatinib est enregistré comme traitement de première ligne des patients atteints de leucémie myéloïde chronique en phase chronique.

Patients et méthodes. Il s’agit d’une étude rétrospective, de type descriptive et analytique, monocentrique, portant sur des patients pris en charge dans notre service pour une LMC et traités par Imatinib, sur une période de cinq ans, étalée depuis janvier 2015 à décembre 2019. L’objectif de notre travail était d’établir le profil épidémiologique, clinique, biologique et évolutif des patients sous Imatinib.

Résultats. Nous avons colligé 70 patients, dont 42 femmes et 28 hommes. L’âge moyen dans notre série était de 45,52 ans [17-76 ans]. Au diagnostic, 80,7 % des patients étaient en phase chronique de la maladie et 8,7 % étaient en phase accélérée. Sur le plan cytogénétique 93 % des patients avaient un chromosome Philadelphie positif. Neuf patients avaient des anomalies additionnelles sur le caryotype. Le score de SOKAL était élevé chez 14 patients et intermédiaire chez 24 patients. Les patients en phase chronique étaient mis sous Imatinib à la dose de 400 mg/j, ceux en phase accélérée recevaient une dose quotidienne de 600 mg. La moyenne de suivi était de vingt-cinq mois. 36 % des patients présentaient des effets secondaires à l’Imatinib dont une toxicité hématologique chez 78 % des cas. Il s’agissait d’une toxicité hématologique de grades un à trois (anémie, neutropénie, thrombopénie), qui incitaient à la réduction des doses voire à l’interruption transitoire du traitement. Un patient a présenté une hypoplasie médullaire. D’autres effets indésirables ont également été notés : un syndrome de Sweet chez une patiente, un psoriasis induit chez une patiente, un carcinome basocellulaire chez un patient, une toxicité digestive chez quatre patients (gastrite, diarrhées, épigastralgies). L’observance au traitement était bonne chez 61 % des patients. La réponse cytogénétique et moléculaire était obtenue chez 58,4 % des patients évalués avec un délai moyen de réponse de 9,4 mois. 58 % des patients étaient en rémission moléculaire majeure depuis plus de trois ans. Cinq patients ont présenté une accélération de la LMC dont trois dues à une mauvaise observance thérapeutique. Deux patients ont présenté une acutisation. Sept patients ont été switchés vers un ITK deuxième génération type Nilotinib et un patient au Dasatinib. Trois décès ont été notés dans la série. Une grossesse non programmée était notée chez une patiente, traitée par interféron pégylé avec rémission hématologique complète et accouchement sans incidents.

Conclusion. L’accès à l’imatinib a permis d’améliorer considérablement le pronostic et la qualité de vie des patients atteints de LMC avec un profil de tolérance acceptable. Le renforcement de l’observance thérapeutique contribue à une durabilité du maintien des résultats. Un bon monitoring biologique des patients permet une détection précoce des résistances et amène au recours aux ITK de deuxième et troisième générations. L’arrêt de l’imatinib chez les patients doit être discuté au cas par cas en cas d’obtention d’une réponse moléculaire profonde prolongée.

09-28

Résultats du traitement par imatinib d’une série de 110 patients présentant une leucémie myéloïde chronique en phase chronique : étude monocentrique sur une période de 10 ans

F. Soltani*1, M. Aiche1, F. Kacha1, N. Razika2, S. Refis1, M. Merrouche1, M. Saidi1

1 hématologie, Centre Anti-Cancer (CAC), Batna, Algérie ; 2 Hématologie, Centre anti-cancer de Batna, Batna, Algérie

Introduction. La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une hémopathie maligne dont le pronostic a été transformé depuis l’avènement d’une thérapie ciblant l’anomalie moléculaire. Il s’agit d’inhibiteurs de la tyrosine kinase dont le premier fut commercialisé dès le début des années 2000 en Occident qui est l’imatinib mésylate et à partir de 2005 en Algérie sous forme d’une copie produite en Inde dénommée Imatib®.

L’Imatinib s’est avéré capable de réduire de façon significative le risque de progression de la maladie avec des réponses durables voire une guérison.

Patients et méthodes. Étude rétrospective descriptive sur dossiers de patients atteints de LMC en 1re phase chronique et traités par Imatib® sur une période de janvier 2009 à décembre 2018 au niveau de notre service. Les patients sont classés selon les classifications pronostiques de Sokal et Eutos. Le traitement institué en première intention est l’imatib 400 mg/j précédé souvent par hydroxyurée, l’évaluation est faite selon les recommandations de l’ELN 2013.

Résultats. Sur cette période 110 malades sont diagnostiqués en phase chronique, la moyenne d’âge est de 47 ans (16-78 ans), le sex-ratio de 0,77. Selon Sokal calculé chez 83 pts/110 dont 36 pts du groupe intermédiaire, 36 pts de risque intermédiaire et 11 de faible risque. Selon le score d’Eutos calculé chez 80 pts/110, 64 pts (80 %) sont de faible risque et 16 pts (20 %) haut risque. Le traitement par Imatinib à la dose de 400 mg/j a été instauré après un délai moyen de 2,2 mois (cinq jours à 38 mois) il a été introduit de novo chez 39 pts et après un traitement par hydroxyurée chez 71 pts en attendant la confirmation moléculaire de la LMC. L’évaluation du traitement se fait à trois mois à la recherche d’une réponse hématologique complète (RHC) est retrouvée chez 93,6 % des patients. Une réponse moléculaire majeure (RMM) est retrouvée chez 39 % des patients. L’augmentation des doses à 600 mg/j a permis l’obtention d’une RMM chez sept pts. Le passage à un ITK de deuxième génération (Nilotinib) est effectué chez 42 pts : 23 pts pour absence de RMM, six pour intolérance, trois pour perte de RHC, trois pour perte de RM, 3 pour accutisation, 1 pour accélération. Une RMP (RMM 4.5 log) est retrouvée chez 15 pts sous imatinib 400 mg/j.

Des effets secondaires cliniques sont rapportés chez 77 pts (70 %) : les épigastralgies chez 39 pts, les œdèmes et prise du poids chez 33 pts, les autres symptômes : vomissement/nausée chez 13 pts, crampes musculaires 11 pts, douleurs osseuses chez six pts et rash cutané chez deux autres. Sur le plan biologique, la toxicité hématologique est objectivée chez 23 % des pts dont la thrombopénie chez 17 pts, la leucopénie chez huit pts et l’anémie chez huit pts. La toxicité hépatique est retrouvée dans quatre cas : deux cas de cytolyse hépatique et deux cas d’hyperbilirubinémie, et toxicité rénale chez deux pts. En décembre 2018, la survie globale est de 88 % à 70 mois au-delà duquel la courbe est en plateau.

Conclusion. L’imatinib à 400 mg/j est un traitement de la LMC en 1re phase chronique qui reste l’ITK avec le meilleur rapport bénéfice/risque sur le long terme.

Les résultats obtenus sont satisfaisants comme le prouve la courbe de survie à 10 ans, mais nous déplorons une carence dans l’évaluation moléculaire aux moments exigés par les recommandations nationales et internationales. L’acquisition de l’automate de monitoring GenXpert depuis une année permettra pour l’avenir des évaluations plus rapprochées et respectant les recommandations.

09-29

Résultats thérapeutiques de la leucémie myéloïde chronique en phase d’acutisation

D. Amirouche1, M. Allouda2, S. Gherras3, H. Laga*3, L. Ferhah1, M. Zoulim4, A. Hamane4, K. Ait Seddik5, N. Dali6, H. H. aitali7

1 Hématologie, CHU Tizi Ouzou, Tizi Ouzou, Algérie ; 2 Service hématologie, CHU Tizi Ouzou, Tizi Ouzou, Algérie ; 3 Service d’hématologie, CHU Tizi Ouzou, Tizi Ouzou, Algérie ; 4 Hématologie, CHU Nedir Mohammed, Tizi Ouzou, Algérie ; 5 Hématologie, CHU Nedir Mohamed. Tizi Ouzou, Tizi Ouzou, Algérie ; 6 Hématologie, CHU Nedir Mohamed. Porte B «sortie», Tizi Ouzou, Algérie ; 7 Hématologie, CHU Nedir Mohamed, Tizi Ouzou, Algérie

Introduction. La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une hémopathie chronique, elle représente 7 à 15 % des leucémies de l’adulte ; son évolution classique en trois phases (chronique, accélérée et acutisée), a été révolutionnée par l’avènement des inhibiteurs des tyrosines kinases (ITK) avec l’imatinib en chef de file. Le but de notre travail est de déterminer les caractéristiques cliniques et pronostiques et évaluer la qualité de la prise en charge des LMC acutisées en phase chronique et leurs résultats thérapeutiques.

Patients et méthodes. Il s’agit d’une étude rétrospective de 2004 à 2016, 152 pts atteints de LMC ont été colligés. Parmi eux 26 pts (17 %) ont évolué vers la phase d’acutisation. L’Imatib est prescrit en première intention depuis septembre 2006. En phase d’acutisation, les patients ont reçu une association ITK + poly chimiothérapie.

Résultats. L’âge moyen est de 46 ans (17 à 74 ans), le sex-ratio : 1,6. Sur le plan clinique, 16 pts (61,5 %) avaient des signes généraux, une SPMG est retrouvée chez 22 pts (84 %). 19 pts (73 %) avaient un taux de GB ≥ 100 000/mm3. Seulement 50 % des pts ont bénéficié d’un examen cytogénétique ou moléculaire, FISH : 10 pts (38,5 %), caryotype : deux pts, PCR : un pts. Le score de Sokal était élevé chez 14 pts (53,8 %), intermédiaire chez 12 pts (46,2 %). Le score EUTOS était faible chez 20 pts (77 %). Sur le plan thérapeutique 21 pts (80,8 %) ont reçu de l’hydroxyurée, 23 pts ont reçu l’Imatib (88 %) après une durée moyenne de 7,3 mois (7 jrs à 55 mois). Une RH a été obtenue chez 13 pts (50 %), 11 pts (42 %) n’ont pas eu de RH, deux pts (8 %) n’ont pas été évalués (PDV). L’évaluation moléculaire n’ a été faite que chez cinq pts (19 %) tous en échec, ils ont évolué vers l’acutisation (manque d’ITK2 avant 2010). Les pts en RH ont rechuté après un délai moyen de 30 mois (huit mois à 89 mois). L’acutisation est survenue après un suivi moyen de 36,8 mois (deux mois à 108 mois), 17 pts (65 %) avant 2014. 13 cas (50 %) de type LAM ; cinq (19 %) de type LAL et non précisé chez huit pts (30,8 %). Parmi les LAM, quatre pts (31 %) sont décédés avant TRT, neuf pts (69 %) ont reçu une chimiothérapie (rubidomycine-aracytine) associée au dasatinib chez quatre pts et au nilotinib chez un pt. Une RC est obtenue chez un pt, cinq échecs (55 %) et trois (33 %) décès avant évaluation. Parmi les échecs trois pts ont reçu un TRT de relais (AHD) associé au dasatinib et c’était un échec ; le pt en RC a rechuté à cinq mois. Pour les LAL : un DCD avant TRT, quatre pts (80 %) ont été traités par linker ; deux RC dont un a été greffé mais il a rechuté après cinq mois. Tous les pts sont décédés dans un délai moyen de deux mois extrêmes (1 J à 9 mois) suivant la transformation.

Conclusion. L’absence d’imatinib avant 2006, la non-disponibilité des ITK 2 avant 2010 et le manque de suivi cytogénétique et moléculaire avant 2014, expliquent les mauvais résultats où la phase blastique n’a pas pu être évitée. En phase acutisée, il faut améliorer les soins de support, la GMO et l’apport des ITK de troisième génération.

09-30

L’apport de la cytogénétique classique et moléculaire et mise au point de technique de biologie moléculaire dans la prise en charge de la leucémie myéloïde chronique

A. SARA*1, laboratoire national de référence de l’hôpital universitaire international Cheikh Khalifa ; faculté de médecine et de pharmacie de l’université Mohamed VI des sciences de la santé

1 faculté de médecine et de pharmacie Casablanca, Casablanca, Maroc

Introduction. La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une maladie hématopoïétique due à une prolifération clonale de cellules pluripotentes conduisant à une expansion cellulaire principalement myéloïde. Son incidence est estimée à 1,5 cas/100 000 habitants par an. La LMC est caractérisée par la présence de la translocation t(9;22) (q34;q11) diagnostiquée par l’étude cytogénétique des cellules médullaires chez 95 % des patients La cause de cette maladie est la fusion de l’oncogène ABL sur le gène BCR, qui résulte de cette translocation peut également être détectée par plusieurs techniques ; le caryotype, la technique d’hybridation in situ en fluorescence (FISH) qui est spécifique et sensible ainsi que la biologie moléculaire. Les objectifs de ce travail s’inscrivent dans la politique du laboratoire national de référence (LNR) au sein de l’hôpital Universitaire International Cheikh Khalifa Casablanca Maroc à mettre à la disposition des cliniciens des outils de diagnostic efficaces en oncohématologie de façon globale et la LMC plus spécifiquement.

Patients et méthodes. Il s’agit d’une étude faite entre mars 2018 à juin 2018 ayant permis de recruter 58 patients d’âges différents incluant les deux sexes (masculin et féminin) avec pour indication communiquée une LMC. La démarche suivie dans ce travail suit le workflow des échantillons des patients souffrant d’une LMC au LNR et se résume comme suit premièrement une étude génétique (caryotype et Fish) et deuxièmement une étude moléculaire (suivi par Genexpert et quantification par PCR multiplex et real time quantitative PCR).

Résultats. 58 patients diagnostiqués comme LMC ont été identifiés au cours de l étude de quatre mois Parmi ces patients 45 étaient en phase chronique et 10 en phase accélérée tandis que trois en phase blastique des stades de LMC. L’âge moyen des patients de notre série était de 50 ans avec des extrêmes allant de 14 ans à 75 ans. Des études cytogénétiques notamment caryotype ont été réalisées sur 42 échantillons de moelle osseuse que ce soit le diagnostic ou le suivi. 20 des 42 résultats de caryotype colligés étaient normaux avec formule chromosomique (46,XX) et (46,XY), cependant pour les 22 autres résultats les anomalies observées sont : la translocation t(9;22)(q3 ;q11) 97 % parmi lesquels un cas détectées par FISH le réarrangements BCR/ABL et la trisomie 8 (3 %). En deuxième intention nos résultats ont montrés que parmi les 15 patients demandeurs du suivi moléculaire cinq patients (39 %) détectées par real time PCR et 13 patients (87 %) étaient positifs pour fusion du BCR/ABL par le GenXpert dont deux patients le transcrit M bcr (major-bcr) était détecté par RT-PCR multiplex.

Conclusion. La LMC peut être considérée comme une maladie chronique avec une espérance de vie similaire à celle de la population générale. D’un point de vue biologique, tant qu’il reste une cellule souche leucémique, la maladie ne peut être considérée comme éradiquée et des avancées sont encore nécessaires pour aboutir à une véritable guérison de la LMC (tant clinique que biologique) qui désormais est à portée de main.

09-31

Évaluation de la réponse moléculaire profonde au cours de la leucémie myéloïde chronique

R. Frikha*1, M. Elloumi2, H. Kamoun1

1 Service de génétique médicale, Hôpital Hedi Chaker, Sfax, Tunisie ; 2 Hématologie clinique, CHU Hedi Chaker, Sfax, Tunisie

Introduction. Le suivi moléculaire basé sur la quantification des transcrits BCR-ABL1 au cours de la leucémie myéloïde chronique (LMC) est une exigence dans l’évaluation du traitement par les inhibiteurs des tyrosines kinase (ITK). La réponse moléculaire profonde (RMP, avec un ratio BCR-ABL1 ≤ 0,01 % IS) est devenue le but du traitement.

Nous relatons dans ce travail, la réponse moléculaire profonde chez des patients Tunisiens suivis pour LMC ; sous ITK.

Patients et méthodes. Il s’agit d’une étude rétrospective ayant colligé 127 patients Tunisiens suivis pour LMC, durant une période de quatre ans (2016-2019). La quantification du transcrit BCR-ABL a été réalisée par un automate GenXpert ultra.

Résultats. Parmi les patients suivis, plus que la moitié (57,5 %) ont cumulé une durée minimale de traitement de cinq ans. La réponse moléculaire était profonde et durable (soit RM4.5 durant au moins deux ans) chez 25,2 %.

Conclusion. La profondeur et la durabilité de la maladie résiduelle au cours de la LMC chez nos patients devraient être considérées pour entamer l’arrêt de traitement afin de s’aligner au essais internationaux [1].

09-32

Leucémie myéloïde chronique et priapisme

M. Camara*1, M. Qachouh2, M. Lamchahab3, N. Khoubila4, S. Cherkaoui4, R. Mohamed5, M. Abdellah2, A. Quessar2

1 Hématologie clinique et Oncologie pédiatrique, CHU Ibn Rochd Casa, Casablanca, Maroc ; 2 Hématologie et oncologie pédiatrique, Hôpital 20-Août, Casablanca, Maroc ; 3 Hématologie et oncologie pédiatrique, CHU Ibn Rochd, Casablanca, Maroc ; 4 Service d’hématologie clinique et d’oncologie pédiatrique, Hôpital 20-Août 1953, Casablanca, Maroc ; 5 Hématologie et oncologie pédiatrique, Hôtel Mediouna, Casablanca, Maroc

Introduction. Le priapisme est une pathologie retrouvée chez 1,5 cas/100 000 habitants/an dans la population générale avec diverses étiologies dont la cause hématologique survient dans 20 % des cas. Dans la littérature, l’incidence du priapisme inaugural dans la leucémie myéloïde chronique (LMC) est faible dans l’ordre de 1-5 %. L’objectif de notre travail est de décrire le profil clinique, thérapeutique et évolutif des patients ayant présenté un priapisme inaugural révélant une LMC.

Matériels et méthodes. Il s’agit d’une étude rétrospective, descriptive et analytique dans la base de données des patients suivis pour LMC dans notre structure. Ont été inclus tous les patients ayant présenté un priapisme inaugural révélant la LMC.

Résultats. Nous avons colligé 11 patients soit 2 % sur la série globale (n = 544 patients), âgés entre 12-42 ans. Le délai de consultation entre 15 jours et 18 mois avec un patient qui rapporte l’existence de priapisme de manière intermittente. Le priapisme était inaugural pour tous les patients avec un retard médian de consultation de 18 h [5-72]. La splénomégalie était retrouvée chez neuf patients avec un débord splénique médian de 8 cm [0-30]. Le taux de globules blancs médian est de 192 G/L [59,5-660]. Le score de Sokal était de risque intermédiaire chez quatre patients et de risque élevé chez sept patients. Au diagnostic, neuf patients étaient en phase chronique, un en phase accélérée et un en transformation. Une anomalie cytogénétique additionnelle était retrouvée chez deux patients. Le priapisme était inaugural pour tous les patients avec un retard médian de consultation de 18 h [5-72]. Six patients ont bénéficié d’une prise en charge urologique initiale par ponction-drainage des corps caverneux et injection d’épinéphrine et cinq patients n’ont reçu qu’une hydratation avec hydroxyurée. Aucun de nos patients n’a pu bénéficier d’une leucaphérèse. Tous nos patients ont bien évolué mais avec une disparition progressive du priapisme sur 72 h chez trois patients qui avait gardé un taux de globules blancs ≥ 80 G/L pendant cette période. Sept ont reçu l’imatinib copie et trois le Glivec avec une obtention d’une rémission hématologique complète chez 10 patients à trois mois, d’une rémission cytogénétique complète chez quatre patients et une RMM chez trois patients. Un seul patient a pu switché vers le Tasigna. Deux patients avaient accutisé au cours de leur évolution.

Conclusion. Le priapisme dans la LMC peut apparaître à n’importe quel âge avec deux pics de fréquence décrit entre 5-10 ans et 20-50 ans. La prise en charge reste difficile vue que cette forme est souvent méconnue des cliniciens entraînant un retard diagnostic. La gravité réside sur l’altération de la fonction sexuelle qui est parfois non récupérée.

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