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Epilepsies

Febrile acute epileptic encephalopathies in children Volume 22, issue 4, Décembre 2010

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Auteur(s) : Rima Nabbout1,2, Olivier Dulac1,2, Catherine Chiron1,2,3

1APHP, Service de neurologie et métabolisme, Hôpital Necker, Paris
2Inserm, U663, Paris ; Université Paris-Descartes, Faculté de médecine, Paris
3Service hospitalier Frédéric-Joliot, I2BM, CEA, Orsay

Dans les états de mal (EM) épileptiques aigus fébriles de l'enfant, la responsabilité des processus inflammatoires est évidente s'il y a une infection par un micro-organisme identifié, ou lorsque le LCR montre une hypercellularité et des bandes oligoclonales à l'électrophorèse des protéines, ou encore si l'on retrouve des anticorps dirigés contre les propres composants du système nerveux central (anticorps anticanaux potassiques ou antirécepteurs NMDA). Le terme d’« encéphalite » s'applique sans discussion à toutes ces conditions.

La responsabilité de l'inflammation est beaucoup moins claire en cas d'EM induit par une fièvre isolée, quand il n'existe aucun signe inflammatoire humoral, cellulaire, radiologique ou histologique et qu'on ne retrouve aucune étiologie. On peut rencontrer ces situations chez le nourrisson et l'enfant : elles ont en général une évolution dévastatrice vers une encéphalopathie épileptique, avec une épilepsie pharmaco-résistante et de lourdes séquelles motrices ou cognitives. Qualifiées à tort d'encéphalites à la phase aiguë, ce sont plutôt des encéphalopathies aiguës qui combinent un âge de début particulier et un déclenchement par la fièvre. Deux types de ces conditions que nous détaillerons successivement ont été clairement identifiés chez l'enfant : le FIRES (fever induced refractory epileptic encephalopathy in school aged children) et le syndrome hémiconvulsion-hémiplégie-épilepsie idiopathique (SHHEI).

Le FIRES

En 2006, nous avons rapporté une série de 14 enfants présentant une encéphalopathie épileptique dévastatrice ayant commencé par un état de mal fébrile sans cause retrouvée, que nous avions nommée DESC (devastating epileptic encephalopathy in school-aged children) (Mikaeloff et al., 2006), renommée FIRES par la suite car cela mettait mieux en exergue le rôle de la fièvre dans cette entité (Van Baalen et al., 2009). Entre 4 et 10 ans, quelques jours après un épisode fébrile banal, des crises épileptiques apparaissent chez un enfant jusque-là parfaitement normal, ces crises augmentent en fréquence et en durée jusqu'à un EM réfractaire. Cette phase aiguë est suivie d'une phase chronique avec épilepsie pharmaco-résistante et dégradation cognitive.

Phase aiguë

Dans nombre de cas, la fièvre a déjà disparu quand les crises commencent. Bien qu'elles prennent l'allure de crises généralisées tonico-cloniques, leur sémiologie et les décharges EEG indiquent qu'elles ont un début focal temporal. Les mâchonnements, la déviation latérale de la tête et des yeux, la modification du rythme cardiaque et la mydriase sont les manifestations les plus fréquentes et orientent vers les régions temporales internes, les clonies de la face et la salivation vers l'opercule, les clonies d'un bras ou d'une jambe vers le cortex moteur. Les crises impliquent les deux côtés et se répètent jusqu'à une centaine de fois par jour. Entre les crises, l'enfant est somnolent, voire comateux, et l'EEG montre des ondes lentes diffuses, un élément de confusion supplémentaire avec les encéphalites.

Les PCR (polymerase chain reaction) virales et les recherches d'auto-anticorps (VGCK, NMDA-R, AMPA-R et GABA_B-R testés chez 3 de ces patients) restent désespérément négatives, le nombre de cellules dans le LCR n'excède pas 10, et il n'y a pas de profil oligoclonal. L'IRM ne montre aucun hypersignal dans la substance blanche ou la substance grise, comme observé dans les encéphalites. Les coupes coronales, en revanche, peuvent montrer un hippocampe « gonflé » de façon bilatérale avec un hypersignal en T2 et en FLAIR pendant les premières semaines de la maladie (figure 1A).

L'EM persiste malgré tous les médicaments antiépileptiques, la durée moyenne était de 30 jours dans notre série princeps. Le thiopental est également inefficace, les enfants rechutant dès la levée de l'anesthésie. Dans les cas les plus réfractaires, l'issue peut être fatale en quelques mois : chez les 3 patients ayant eu un examen post-mortem, une perte neuronale et une gliose sans infiltration lymphocytaire (Baxter et al., 2003) étaient observées. Nous avons récemment obtenu des résultats prometteurs chez 9 nouveaux patients avec le régime cétogène, qui a permis de contrôler l'EM en moins de 2 jours chez 7 d'entre eux (Nabbout et al., 2010). Chez l'un des patients, le régime a été malencontreusement arrêté et l'enfant est décédé lors de la rechute de l'EM.

Phase chronique

Après plusieurs semaines, les crises s'atténuent et l'enfant reprend progressivement conscience, mais il garde de lourdes séquelles cognitives et une épilepsie pharmaco-résistante dont les crises s'installent rapidement, sans intervalle libre après l'EM, comme on l'observe par exemple au décours des encéphalites herpétiques ou des méningites bactériennes. Les crises tendent à se regrouper en séries, toutes les 2 à 4 semaines, et les enregistrements EEG montrent qu'elles impliquent les mêmes régions que lors de la phase aiguë, temporales bilatérales principalement.

Du point de vue cognitif, ces enfants qui étaient parfaitement normaux avant l'EM ont des séquelles invalidantes, impliquant surtout des troubles du langage (difficultés d'expression et de compréhension) et des troubles du comportement avec un syndrome frontal. Un tableau très particulier d'amnésie (Jambaqué et al., 2006) avec un déficit majeur de mémoire épisodique comme décrit dans l'amnésie développementale (Gadian et al., 2000) y est associé. Les troubles socio-cognitifs sont nettement en rapport avec les crises, les patients étant capables de progrès dans les périodes sans crises, qu'ils perdent sitôt que des séries réapparaissent.

L'IRM faite à ce stade (6 mois ou plus après le début de l'EM) montre une atrophie hippocampique bilatérale (avec un hypersignal en T2) chez la moitié des enfants (figure 1B). Mais bien que l'IRM soit normale chez les autres, une étude en TEP (tomographie par émission de positons) avec du FDG (fluoro-desoxyglucose) a montré un dysfonctionnement cortical très étendu commun à tous les patients, avec un hypométabolisme impliquant de façon bilatérale les régions temporo-pariétales et orbito-frontales (Mazzuca et al., sous presse) (figure 1C).

Diagnostic différentiel

La principale condition à éliminer est l'encéphalite limbique, qui affecte aussi les structures temporales mésiales avec un hypersignal en T2 et en FLAIR, bien qu'elle touche plutôt l'adulte et commence de façon subaiguë par une détérioration mnésique, les crises n'apparaissant que secondairement (Vincent et al., 2004). L'identification d'anticorps spécifiques permet de trancher. Un autre diagnostic différentiel est représenté par les maladies métaboliques à l'origine d'états de mal réfractaires comme par exemple la maladie d'Alpers (El Sabbagh et al., 2010), mais elles touchent plutôt les régions occipitales que périsylviennes et leur pronostic est si grave qu'un retard au diagnostic n'a pas de réel impact sur leur évolution.

Le syndrome hémiconvulsion-hémiplégie-épilepsie idiopathique (SHHEI)

Le syndrome HHE a au contraire été décrit il y a plus de 50 ans comme associant une hémiplégie et une épilepsie homolatérale faisant suite à un EM unilatéral, en général fébrile (Gastaut et al., 1957). Contrairement à l'accident vasculaire cérébral où les crises apparaissent plusieurs heures après le déficit moteur, dans ce syndrome c'est l'EM qui génère l'hémiplégie (via un œdème cérébral, puis une atrophie, bien visibles en IRM de diffusion). Le syndrome HHE concerne une tranche d'âge différente du FIRES, avant 4 ans et chez le nourrisson.

Généralement, le syndrome HHE survient sur une lésion cérébrale préexistante (Sturge-Weber, sclérose tubéreuse de Bourneville, agénésie calleuse) ; il est symptomatique, mais dans de nombreux cas, il n'existe aucune évidence de lésion, ni sur la clinique, ni sur l'imagerie : il s'agit de syndromes HHE idiopathiques. Parmi les virus, ceux de la rougeole et de l'herpès (V6 et V7) ont été incriminés mais jamais retrouvés dans le LCR qui, par ailleurs, ne présente non plus ni hypercellularité ni profil oligoclonal. Le rôle de la fièvre semble donc crucial et, même si on peut douter qu'elle soit responsable à elle seule de tout le tableau, elle représente l'élément déclenchant de l'EM dans cette encéphalopathie aiguë.

Comme les séries historiques du syndrome HHE sont bien antérieures à l'ère de l'IRM, il est impossible d'y identifier le nombre de cas idiopathiques. De plus, bien qu'actuellement le nombre de syndromes HHE ait considérablement diminué avec le traitement rapide des états de mal, on voit encore chaque année des nourrissons adressés en réanimation avec cette pathologie, surtout des cas idiopathiques. Les crises commencent par des clonies rythmiques unilatérales ou une déviation de la tête et des yeux et elles durent plusieurs heures (jusqu'à 24 heures) en prédominant d'un côté. L'EEG montre une activité rythmique d'ondes lentes de grande amplitude à 2-3 Hz intriquée à une activité rapide de bas voltage et des pointes rythmiques controlatérales aux clonies (Chauvel et al., 1991). Sur l'IRM, la diffusion est augmentée d'un côté, surtout dans les régions périsylviennes et pariéto-occipitales, bientôt suivie d'une atrophie (Toldo et al., 2007) (figure 2).

Les trois quarts des patients gardent une épilepsie. Les descriptions initiales faisaient état de crises partielles complexes mais la plupart des patients adultes ou explorés pour chirurgie ont surtout des décharges dans le cortex moteur. L'implication des structures temporales mésiales dans le syndrome HHE est encore discutée et aucune étude d'imagerie ne les a jamais étudiées correctement. Les rares observations neuropathologiques rapportées ne clarifient pas complètement la question mais les impliquent : au stade aigu, il existe une nécrose laminaire des couches III et V, des lésions axonales dans le thalamus et un œdème de tout l'hémisphère incluant l'hippocampe qui évoluera vers une atrophie diffuse avec démyélinisation (Mori et al., 1978 ; Auvin et al., 2007).

Le principal problème diagnostique est d'éviter la confusion avec un accident ischémique, ce qui n'est pas toujours simple quand l'épisode survient dans le sommeil et que le patient n'est pas vu dès le début. Le respect des territoires vasculaires et de la substance blanche sur l'IRM précoce peut aider au diagnostic. L'imagerie et le bilan métabolique permettront aussi d'éliminer une cause sous-jacente au syndrome HHE et de l'étiqueter comme idiopathique.

Mécanismes suspectés

Ces encéphalopathies aiguës ont en commun d'être précédées par de la fièvre, de commencer par un EM extrêmement sévère, d'impliquer l'hippocampe, et de survenir à un âge particulier.

Le rôle de la fièvre dans le déclenchement de crises, via l'activation de mécanismes impliqués dans l'inflammation comme les cytokines ou les prostaglandines, a été traité en détail dans un autre chapitre de ce dossier thématique. Inversement, les crises par elles-mêmes activent directement ces mécanismes et les entretiennent en augmentant la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique. Il y a donc là un cercle vicieux, induit par la fièvre, qui fait le lit de l'EM convulsif réfractaire (Vezzani et Granata, 2005).

Chez les rongeurs, c'est surtout dans l'hippocampe que ces mécanismes ont été décrits. Il est intéressant de noter que ces modèles ont été développés pour étudier les mécanismes de la sclérose hippocampique et qu'ils ont en commun avec le SHHEI la crise fébrile prolongée initiale et ses séquelles au niveau cellulaire. D'autre part, dans le FIRES, la sévérité de l'épilepsie et des séquelles cognitives tranche avec la limitation des lésions structurales aux structures temporales mésiales. Il a été montré, chez le rat immature exposé à ce type d'inflammation génératrice de crises, que c'était la réorganisation des réseaux qui en résultait plutôt que la mort cellulaire, qui était en cause dans les séquelles comportementales et cognitives à long terme (Harre et al., 2008). Dans l'hippocampe de ces rats des altérations des sous-unités du récepteur glutamate, qui peuvent être prévenues par des traitements inhibiteurs de l'inflammation ont été observées. Ainsi, c'est l'inflammation et non pas la fièvre qui serait responsable des séquelles en augmentant de façon définitive la susceptibilité aux crises, particulièrement dans le système limbique, et par-delà les déficits neurologiques.

Les conséquences de ces EM induits par l'inflammation sont surtout décrites chez le rat immature (Auvin et al., 2009). Chez l'homme, la forte âge-dépendance de ces encéphalopathies laisse présumer du rôle de la maturation cérébrale. On sait qu'une des fonctions du néocortex temporal est d'être un amplificateur de l'hippocampe ; or, les connexions entre l'hippocampe et le néocortex semblent avoir une maturation physiologique relativement tardive : ainsi s'expliquerait par exemple que la mémoire épisodique ne se développe qu'après 4-6 ans (Jambaqué et al., 1993). Pendant les premières années de la vie, où l'hyperexcitabilité corticale est à son maximum (Chiron et al., 1992), le néocortex temporal serait donc protégé de tout signal excessif venant de l'hippocampe. Nous faisons l'hypothèse que dans ces encéphalopathies, la connectivité hippocampo-cortical se mette en place prématurément et amplifie l'excitation corticale au point qu'une activité épileptique sévère avec EM apparaisse. Par ailleurs, la localisation strictement unilatérale du SHHEI mais bilatérale du FIRES pourrait résulter de l'immaturité du corps calleux, dont la myélinisation n'est complète qu'après l'âge de 3 ans.

Quelques cas évoquant un FIRES ont également été rapportés chez des adultes jeunes (moyenne 33 ans) sous le sigle NORSE (new onset refractory status epilepticus) (Wilder-Smith et al., 2005), avec un taux de mortalité très élevé. Nous pensons qu'il pourrait s'agir de la forme extrême du spectre de ce type d'encéphalopathies liées à la propension qu'a le cerveau de faire des crises induites par l'inflammation au cours de sa maturation (Galic et al., 2008) :

  • chez le nourrisson, il existerait une inflammation d'intensité modérée cause de réorganisation et d'épilepsie des années plus tard (crise fébrile prolongée, puis sclérose hippocampique) ;
  • chez l'enfant, une inflammation d'intensité intermédiaire cause d'EM et d'épilepsie sans intervalle libre avec séquelles cognitives (FIRES) ;
  • chez l'adulte, une inflammation d'intensité sévère, cause d'EM le plus souvent fatals (NORSE).

Implications thérapeutiques et perspectives

Le traitement de l'EM fébrile initial doit inclure les agents anti-infectieux et antiviraux habituels (en premier lieu le Zovirax®) jusqu'à l'obtention des résultats des cultures et PCR dans le LCR. Le passage en soins intensifs est souvent indispensable mais pas constant. Les deux cibles du traitement sont les crises et la cascade inflammatoire.

Les antiépileptiques de première ou seconde intention des EM (benzodiazépines, phénobarbital, phénitoïne) étant inefficaces la question de l'anesthésie barbiturique (thiopental) se pose rapidement. Bien qu'elle soit largement recommandée dans les manuels, chacun sait combien elle est en fait décevante, ne faisant le plus souvent que « gommer » les crises qui reprennent dès la baisse de l'anesthésie, comme ce fut le cas dans notre série de FIRES. Mais on sait moins que cette « thérapeutique » peut aussi être néfaste : dans une série de 54 enfants anesthésiés entre 4 et 5 jours, la moitié a eu des complications, 53 ont rechuté à l'arrêt et 78 % d'entre eux ont eu besoin d'une dose de barbituriques supérieure à celle qu'ils avaient avant l'anesthésie pour obtenir un effet similaire (Rantala et al., 1999) ; dans une autre série, un tiers des patients sont décédés. Il est connu que le pentobarbital diminue le débit sanguin cérébral ce qui peut être bénéfique en cas d'œdème cérébral mais délétère en situation de demande énergétique majeure. De plus, des données expérimentales récentes suggèrent que les médicaments GABAergiques comme les barbituriques auraient un effet paradoxalement excitateur en contexte d'EM sur le cerveau immature : lorsque les crises se répètent, l'augmentation permanente de la concentration intraneuronale des ions chlore induit en effet une modification de l'action du GABA qui devient dépolarisant (excitateur) (Nardou et al., communication personnelle).

Les traitements anti-inflammatoires sont pour l'instant limités aux stéroïdes et aux immunoglobulines, et sont restés sans effet. Un traitement utilisant des inhibiteurs cytokines-spécifiques pourrait être une voie d'avenir mais, au préalable, les cytokines en cause devront être identifiées ainsi que des inhibiteurs capables de traverser la barrière hémato-encéphalique.

En revanche, le régime cétogène est une option utile, en particulier dans les EM du FIRES, surtout s'il est prescrit précocement (Nabbout et al., 2010). Il est particulièrement efficace en cas de crises nombreuses (Villeneuve et al., 2009) et il possède des propriétés anti-inflammatoires (Ruskin et al., 2009). La forme soluble (Kétocal®) est adaptée aux patients inconscients et au contexte des soins intensifs. Ce régime contre-indique néanmoins toute administration de sucre dans la perfusion et les comédications.

Conclusion

Ces encéphalopathies aiguës pédiatriques avec EM fébrile sont donc différentes des encéphalites. Elles résultent de la synergie de l'inflammation secondaire à la fièvre et d'une activité épileptique intense, toutes les deux induisant un cercle vicieux qui conduit à un EM dévastateur. Elles sont très liées à la maturation cérébrale et leur expression dépend de l'âge. À côté des phénotypes comme le syndrome HHE idiopathique et le FIRES, d'autres formes restent encore à identifier. Le contrôle précoce de l'activité épileptique est la seule condition pour prévenir les séquelles, épilepsie pharmaco-résistante et dégradation cognitive sévère. Dans l'attente de cibles thérapeutiques anti-inflammatoires ciblées, le régime cétogène est à ce jour l'option la plus utile.Conflit d'intérêts : aucun.