John Libbey Eurotext

Nouveaux médicaments antiépileptiques dans les épilepsies de l'enfant : intérêts et limites Volume 3, numéro spécial 3, Numéro spécial 2, December 2001

Au cours des années 90 de nombreuses nouvelles molécules ont été développées et commercialisées, élargissant considérablement la pharmacopée antiépileptique (tableau I). Mais les essais contrôlés sont encore trop souvent réalisés d'abord chez l'adulte, puis lorsque le médicament est déjà commercialisé, ils débutent chez l'enfant. L'évaluation d'un nouvel antiépileptique semble plus complexe chez l'enfant en raison de la multiplicité des syndromes épileptiques dans la première décennie et de la difficulté éthique de réaliser des études contre placebo chez l'enfant. Pourtant le besoin de nouveaux antiépileptqiues dans cette population est énorme car c'est dans cette tranche d'âge que l'incidence de l'épilepsie est la plus forte : de 120 nouveaux cas par an pour 100 000 habitants avant l'âge de 1 an à 40 pour 100 000 à la fin de la première décennie. C'est aussi la période de développement des apprentissages et une épilepsie survenant pendant l'enfance entraîne un retard scolaire voire un retard mental dans un cas sur deux.

Le « spectre d'action » des antiépileptiques les plus récents n'est pas encore bien connu et les résultats des études réalisées chez l'adulte dans les différents types de crises ne semblent guère transposables à l'enfant. En effet, une des grandes nouveautés de ces dernières années a été la découverte que les médicaments antiépileptiques avaient un profil d'efficacité et aussi d'aggravation, spécifique en fonction des syndromes épileptiques [1, 2]. La lamotrigine, par exemple, est particulièrement efficace dans l'épilepsie-absences de l'enfant [3, 4] et les épilepsies généralisées symptomatiques et cryptogéniques comme le syndrome de Lennox-Gastaut [5] ou l'épilepsie myoclono-astatique. En revanche, une aggravation a été observée lors de son utilisation dans l'épilepsie myoclonique sévère du nourrisson (syndrome de Dravet) [6]. Le vigabatrin a une efficacité remarquable dans les spasmes infantiles mais peut être responsable d'aggravation dans les épilepsies myocloniques, l'épilepsie-absences, certaines épilepsies partielles surtout idiopathiques. Une aggravation des myoclonies a été rapportée lors du traitement par vigabatrin d'enfants porteurs d'un syndrome d'Angelmann [7].

Le choix du traitement devrait tenir compte non seulement du type des crises mais du syndrome épileptique, d'où l'importance d'un diagnostic syndromique le plus précoce possible.

Vigabatrin (Sabril®)

C'est un gabaergique inhibant de façon irréversible la gaba-transaminase, l'enzyme qui catabolise le GABA. Il entraîne une augmentation du GABA intracérébral le principal neurotransmetteur inhibiteur. Il se prescrit à la dose de 50 à 75 mg/kg/j chez le jeune enfant et 100 à 150 mg/kg/j chez le nourrisson, l'élimination est rénale sans métabolisme hépatique.

Spasmes infantiles

Une première étude randomisée vigabatrin contre placebo a montré l'efficacité après 5 j de traitement [8]. La comparaison de cinq grandes études récentes [8-12] n'a pas de valeur statistique puisque deux seulement sont contrôlées [8, 9]. Cependant, toutes ont utilisé le vigabatrin en première intention puis un stéroïde en cas d'échec ou de rechute, toutes ont eu également les mêmes critères d'efficacité clinique et EEG (disparition complète des spasmes, disparition des anomalies généralisées à l'EEG). Dans ces études, l'efficacité du vigabatrin en monothérapie varie de 33 à 55 %. Un certain nombre d'enfants (entre 0 et 30 %) rechutent, surtout dans les premiers 6 mois du traitement. En cas d'inefficacité ou de rechute, l'association d'un stéroïde (hydrocortisone ou l'ACTH) permet de contrôler 10 à 30 % d'enfants supplémentaires pour obtenir à terme, avec environ 1 an de suivi, un contrôle dans 52 à 73 %.

Il faut rappeler l'efficacité particulière du vigabatrin, supérieure à celle des stéroïdes, dans les spasmes infantiles de la sclérose tubéreuse de Bourneville. Celle-ci a été démontrée dans une étude randomisée vigabatrin contre hydrocortisone en monothérapie en première intention [13]. L'efficacité du vigabatrin était de 100 % à court terme. À long terme il existait un taux non négligeable de rechutes (environ 30 %) dans les six premières mois lorsque les enfants étaient en monothérapie alors que le taux de rechutes était moindre lorsque le vigabatrin était d'emblée prescrit en polythérapie [14].

Les stéroïdes ont été le premier traitement efficace dans les spasmes infantiles et ont été largement utilisés depuis les années 50, surtout l'ACTH et la prednisone, peu de pays ayant accès à la forme orale d'hydrocortisone. Leur efficacité était de 50 à 100 % [15-18], mais la prévalence des effets secondaires de 30 à 40 % et leur sévérité, avec un risque non négligeable de décès ont été également largement décrits [9, 19, 20]. Une seule étude contrôlée a comparé l'efficacité du vigabatrin et de l'ACTH en monothérapie de première intention toutes étiologies confondues [9]. Elle montre une efficacité supérieure de l'ACTH à court terme avec 74 % de répondeurs (diminution de plus de 50 % de la fréquence des crises) contre 48 % dans le groupe vigabatrin mais un taux de rechute et d'effets secondaires plus élevé.

Une seule étude prospective structurée concerne le traitement par l'hydrocortisone des spasmes infantiles, associant d'emblée hydrocortisone et valproate. Il y avait 74 % de répondeurs à court terme mais 10 % de rechutes et 12 % d'effets secondaires dont un décès dû à une tuberculose miliaire. Néanmoins la proportion d'effets secondaires graves semblait moindre avec l'hydrocortisone qu'avec l'ACTH [20].

Les tolérances respectives de l'hydrocortisone et du vigabatrin sont mentionnées dans l'étude contrôlée de Chiron et al. [13]. On observe plus d'effets secondaires sévères dans le groupe hydrocortisone impliquant l'arrêt de traitement, alors que dans le groupe vigabatrin, la plupart des effets indésirables étaient transitoires ou régressifs à la diminution des posologies. Les principaux effets secondaires du vigabatrin étaient l'excitabilité et l'hypotonie, ceux des stéroïdes : HTA, troubles électrolytiques, prise de poids et oedèmes, hypotonie, cardiomyopathie, gastroparésie, infections, syndrome de Cushing, ulcères gastro-duodénaux. L'efficacité du vigabatrin, la mauvaise tolérance des stéroïdes et le pronostic potentiellement sévère des spasmes infantiles font du vigabatrin le traitement de première intention dans cette indication.

Épilepsies partielles

Une étude ouverte évaluant l'efficacité du vigabatrin en adjonction dans les épilepsies partielles pharmacorésistantes chez l'enfant a montré une excellente efficacité avec un taux de répondeurs de 70 % [21]. De nombreuses études ouvertes ont confirmé ce résultat et montré l'absence d'efficacité dans les épilepsies généralisées comme le syndrome de Lennox-Gastaut, voire même une aggravation des crises dans les épilepsies myocloniques [22]. Aucune étude contrôlée n'a été publiée à ce jour dans cette indication.

Le principal effet secondaire est le rétrécissement du champ visuel (RCV), les autres effets secondaires sont limités à une hyperkinésie ou à une somnolence, affectant 10 à 30 % des patients, et sont en règle modérés et régressifs en diminuant la dose. Le RCV comporte un pattern caractéristique, débutant en nasal, aboutissant à un rétrécissement concentrique et bilatéral, symétrique, plus ou moins important. Dans la plupart des cas il est asymptomatique et toujours avec une acuité visuelle conservée. La physiopathologie exacte est inconnue, le mécanisme serait l'accumulation et un effet toxique du GABA dans les cellules de la rétine. La prévalence de ce trouble est estimée à 30 % environ chez l'adulte [23, 24]. La dose cumulative et la durée du traitement seraient corrélées à l'importance du rétrécissement du champ visuel [25, 26]. Les études prospectives chez l'adulte suggèrent que l'atteinte est irréversible malgré l'arrêt du traitement [24, 26]. Les patients qui ont eu une excellente réponse au vigabatrin et présentant un RCV modéré pourraient continuer à bénéficier du traitement sans aggravation sous surveillance ophtalmologique rapprochée [27].

Chez l'enfant les études de prévalence et de suivi du RCV sont difficiles en raison de problèmes méthodologiques. La prévalence serait plus faible (16 à 20 %) [28, 29] et des cas sporadiques d'amélioration après l'arrêt ont été décrits [29, 30]. Des cas de RCV avec d'autres antiépileptiques ont été signalés [31].

La détection repose sur la réalisation d'une périmétrie automatique ou manuelle (Goldman), il faut pour cela que l'enfant ait plus de 10 ans d'âge mental et qu'il soit coopérant. L'interprétation des résultats des examens consécutifs pose des problèmes de reproductibilité avec un phénomène d'habituation. Les anomalies éléctrophysiologiques (éléctrorétinogramme, éléctro-oculogramme) ne sont pas constantes dans le RCV, certaines seraient plus spécifiques du RCV et en rapport avec une atteinte des photorécepteurs, d'autres seraient liées à l'imprégnation Gabaérgique [23, 32-36].

En résumé, le vigabatrin a l'autorisation de mise sur le marché (AMM) pour la monothérapie en première intention dans les spasmes infantiles et en association, dans les épilepsies partielles pharmacorésistantes, lorsque les autres associations adéquates se sont avérées inefficaces. Un CV doit être réalisé avant l'instauration du traitement par vigabatrin chez tout enfant coopérant et la surveillance repose sur la réalisation d'un CV tous les 6 mois. Le vigabatrin est contre-indiqué en cas d'atteinte préexistante du champ visuel.

Topiramate (Épitomax®)

Ses mécanismes d'action sont multiples: blocage des canaux sodiques voltage-dépendants, potentialisation du GABA, antagonisme des récepteurs du glutamate type kaïnate [37]. La biodisponibilité est de 80 à 95 % après une rapide absorption digestive, le taux plasmatique maximal est obtenu environ 2 h après ingestion pendant ou en dehors du repas. L'élimination est essentiellement rénale. Le taux plasmatique du topiramate est diminué par les inducteurs enzymatiques et discrètement augmenté par le valproate. Les interactions avec la lamotrigine, gabapentine, tiagabine sont inconnues. La pharmacocinétique est linéaire chez l'adulte et l'enfant.

De nombreuses études contrôlées ont montré l'efficacité du topiramate dans les épilepsies partielles de l'adulte [38-42]. Une métaanalyse des résultats de six études en double aveugle, topiramate en adjonction comparé au placebo dans les épilepsies partielles pharmacorésistantes, a montré une très bonne efficacité avec 44 % de répondeurs, 21 % de patients avaient une réduction de plus de 75 % de la fréquence des crises et 5 % étaient sans crises [43]. Une récente métaanalyse reprenant les principales études contrôlées des nouveaux antiépileptiques dans les épilepsies partielles de l'adulte montre une efficacité du topiramate comparable à celle du vigabatrin mais avec une moins bonne tolérance [44].

La fréquence des effets secondaires est dépendante de la dose et augmente en cas de titration rapide. Les principaux effets secondaires sont neurologiques (ralentissement de l'élocution, manque du mot, vertiges, diplopie, nystagmus, fatigue, ralentissement psychomoteur, dépression, somnolence, confusion, pensée forcée, ataxie, maux de tête) et digestifs (anorexie, perte de poids), il faut signaler le risque de lithiase rénale en raison de l'inhibition de l'anhydrase carbonique avec une incidence d'environ de 1,5 % chez l'adulte, mais non rapportée chez l'enfant [45]. Des cas de glaucome aigu à angle fermé ont été récemment signalés.

En France, le topiramate a eu l'AMM chez l'enfant de plus de 4 ans en adjonction dans les épilepsies partielles. Les autres indications chez l'enfant ne sont pas encore bien connues. L'incidence d'effets secondaires est au moins aussi fréquente que chez l'adulte, les plus fréquents étant la somnolence, fatigue, irritabilité et l'anorexie. Il semble qu'une titration lente comportant des paliers de 2 semaines soit mieux tolérée, en débutant à posologies de 0,5 à 1 mg/kg et en augmentant de 0,5 à 1 mg/kg toutes les 2 semaines en fonction de l'efficacité et de la tolérance jusqu'à une posologie moyenne de 6 mg/kg/j. Les dosages sanguins n'ont pas d'utilité démontrée à ce jour en dehors d'une vérification de la compliance.

Une étude contrôlée contre placebo a montré de bons résultats du topiramate en adjonction dans les épilepsies partielles pharmacorésistantes chez l'enfant à la posologie de 6 à 9 mg/kg/j. Trente-neuf pour cent des patients ont eu une réduction de plus de 50 % de la fréquence des crises [46]. Dans la phase ouverte de cette étude, 83 enfants ont reçu le topiramate à la posologie moyenne de 9 mg/kg/j. La fréquence de crises partielles était réduite de moitié chez 57 % et de 75 % chez 42 % des patients. Quatorze pour cent des patients étaient sans crises avec un recul de 6 mois [47]. En accord avec ce qui est constaté dans les épilepsies partielles de l'adulte le topiramate semble particulièrement efficace dans les épilepsies partielles symptomatiques de la région centrale.

Concernant les crises convulsives généralisées chez l'enfant seules deux études contrôlées ont été publiées. Une étude a évalué l'efficacité du topiramate, comparé au placebo, en adjonction dans le syndrome de Lennox-Gastaut. Il s'agissait d'une population mixte mais le nombre d'enfants âgés de moins de 12 ans était faible. L'efficacité a été évaluée sur les chutes et les crises tonico-cloniques, 33 % des patients étaient répondeurs [48].

Une autre étude contrôlée dans les « épilepsies avec crises généralisées tonico-cloniques » a concerné également une population mixte et il y avait 56 % de répondeurs [49]. Les résultats de ces deux études sont difficilement interprétables du fait de l'hétérogénéité de la population du point de vue de l'âge et du type de l'épilepsie, en particulier ceux de la seconde où le syndrome épileptique n'est pas bien défini. Des cas d'amélioration ont été signalés chez les enfants ou adolescents présentant des crises cloniques dans le cadre d'une épilepsie myoclonique sévère du nourrisson.

Dans les spasmes infantiles l'efficacité du topiramate en adjonction a été évaluée dans une étude ouverte incluant 11 enfants âgés en moyenne de 24 mois. La titration était rapide jusqu'à une posologie de 24 mg/kg/j et un suivi clinique et EEG de 6 mois. Quarante-cinq pour cent d'enfants ont eu un contrôle complet de spasmes [50]. Ce résultat est surprenant et discordant avec l'expérience française d'une étude ouverte, rétrospective [51]. Sur sept enfants avec spasmes infantiles rebelles aucun n'a répondu à une posologie de 6 mg/kg/j et quatre ont eu une recrudescence de plus de 50 % de la fréquence de crises.

Lamotrigine : (Lamictal®)

Elle inhibe la libération du glutamate, principal neurotransmetteur excitateur en agissant sur les canaux sodium voltage-dépendants. L'absorption orale de la lamotrigine est rapide avec un pic de concentration 2 à 3 h après l'ingestion. Le métabolisme est hépatique par glucuroconjugaison, l'élimination est rénale. La pharmacocinétique est linéaire mais il n'y a pas de corrélation entre taux plasmatiques et efficacité [52]. La demi-vie est de 24 h environ et dépend comme chez l'adulte de la comédication : de façon approximative, le valproate double sa demi-vie et les inducteurs enzymatiques la diminuent de moitié. Il existe cependant une grande variabilité interindividuelle, chez certains enfants l'association au valproate peut augmenter la demi-vie de la lamotrigine jusqu'à 72 h [53]. Les effets secondaires les plus fréquents sont neurologiques, cutanés et gastro-enterologiques : céphalées, asthénie, vertiges, somnolence, ataxie, éruption cutanée, nausées et vomissements.

L'éruption cutanée apparaît dans le premier mois du traitement, elle est habituellement de type maculo-papuleux et disparaît après arrêt de la lamotrigine. Plus rarement il s'agit d'un érythème polymorphe associé parfois à un syndrome grippal avec myalgies et lymphadénopathies qui peut évoluer vers un syndrome de Stevens-Johnson et une épidermolyse toxique avec défaillance multi-viscérale. Dans tous les cas l'apparition d'une éruption cutanée en début du traitement implique un arrêt immédiat de la lamotrigine et un examen médical afin d'évaluer sa gravité. Le risque d'éruption diminue si l'initiation du traitement est très progressive, il est estimé à 6 % et augmente à 25 % en cas de comédication avec le valproate. Le risque d'éruption potentiellement sévère est plus élevé chez l'enfant que chez l'adulte, il est estimé respectivement à 1 et 0,3 %. Du fait des interactions médicamenteuses et du risque de l'éruption cutanée, les posologies varient en fonction de la comédication, en particulier en cas d'association au valproate (tableau II).

La lamotrigine a été initialement testée dans les épilepsies partielles pharmacorésistantes de l'adulte et introduite pour cette indication en Europe puis aux États-Unis au début des années 90. Les différentes études chez l'adulte ont montré une efficacité dans les crises partielles simples, complexes et secondairement généralisées [54]. Les indications se sont ensuite rapidement étendues, tant chez l'adulte que chez l'enfant. Une étude récente chez l'adulte montre une excellente efficacité en adjonction dans les épilepsies généralisées idiopathiques pharmacorésistantes [55].

En France la lamotrigine possède l'AMM chez les enfants de plus de 12 ans, en monothérapie ou en adjonction, dans les épilepsies partielles et généralisées et en association pour les enfants âgés de 2 à 12 ans dans les mêmes indications. L'efficacité en adjonction dans les différents syndromes épileptiques de l'enfant a été initialement évaluée dans une étude ouverte chez 120 patients ayant une épilepsie pharmacorésistante. À 3 mois de traitement il y avait 38 % de répondeurs et 9,4 % étaient sans crises. Les meilleurs répondeurs étaient les enfants avec épilepsie-absences, le syndrome de Lennox-Gastaut et les autres épilepsies généralisées symptomatiques [56].

L'efficacité de la lamotrigine dans le syndrome de Lennox-Gastaut a été confirmée dans une étude contrôlée de patients âgés de 3 à 25 ans, 33 % de patients ont eu une réduction de plus de 50 % de la fréquence des crises [5]. Une étude plus récente, exclusivement pédiatrique a confirmé une très bonne efficacité dans ce syndrome avec 57 % de répondeurs [57]. La lamotrigine semble efficace dans l'épilepsie myoclono-astatique mais aucune étude n'a encore évalué son action spécifiquement dans ce syndrome. Dans les épilepsies généralisées symptomatiques et cryptogéniques l'association avec le valproate semble plus efficace que la monothérapie ou une autre association. La synergie avec le valproate a été signalée par plusieurs auteurs [58, 59].

Deux études récentes ont montré l'efficacité de la lamotrigine dans l'épilepsie-absences de l'enfant et de l'adolescent, en association au valproate et/ou à l'éthosuximide dans les formes résistantes et en monothérapie de première intention avec respectivement 100 et 85 % de répondeurs [3, 4].

Une étude contrôlée chez l'enfant a montré l'efficacité de la lamotrigine en adjonction dans les épilepsies partielles pharmacorésistantes, avec 42 % de répondeurs [60].

La lamotrigine peut aussi être responsable d'aggravations. Une augmentation de la fréquence des crises généralisées tonico-cloniques et des myoclonies a été observée chez 80 % des patients âgés de 2 à 18 ans présentant une épilepsie myoclonique sévère du nourrisson (syndrome de Dravet). Cette aggravation peut être insidieuse, elle est généralement réversible à l'arrêt du traitement [6]. De très rares cas d'aggravation d'une épilepsie à paroxysmes rolandiques avec majoration des anomalies EEG dans le sommeil et une dégradation des fonctions cognitives réversibles à l'arrêt a aussi été rapportée [61, 62]. Des troubles du comportement, essentiellement une agressivité (parfois sévère) peuvent être majorés voire apparaître chez des patients présentant un retard intellectuel. Ces troubles sont réversibles à l'arrêt du traitement [63].

Oxcarbazépine (Trileptal®)

L'oxcarbazépine est une molécule analogue à la carbamazépine dont la biotransformation aboutit à un métabolite actif sans formation de dérivé époxy. Ce dernier est formé par l'oxydation microsomiale de la carbamazépine par le cytochrome P 450 et répond de la majorité des effets secondaires et de l'effet inducteur enzymatique. Le grand avantage de l'oxcarbazépine sur la carbamazépine est l'absence de l'auto-induction et un effet inducteur enzymatique moindre.

Le mécanisme d'action est similaire à celui de la carbamazépine et concerne les canaux sodiques et potassiques. L'oxcarbazépine est rapidement absorbée par le tube digestif et métabolisée en un métabolite actif, le 10-hydroxy-carbazépine dont le métabolisme est hépatique, par la glucuroconjugaison et l'élimination rénale. Chez l'adulte le pic plasmatique est obtenu en 4 à 6 h, la demi-vie est de 8 à 10 h [64]. Les effets secondaires sont semblables à ceux de la carbamazépine : somnolence, céphalées, vertiges, nausées et vomissements, ataxie, diplopie, éruption allergique ; mais leur incidence est plus faible. Le risque d'allergie est moindre [65]. En cas d'antécédents d'éruption allergique avec la carbamazépine, le risque d'allergie croisée est de 30 % environ. L'incidence d'hyponatrémie est plus élevée qu'avec la carbamazépine chez l'adulte, elle est le plus souvent modérée et régressive à la diminution des posologies [66, 67]. Les posologies préconisées chez l'enfant sont que pour une carbamazépine avec durée de la titration plus longue, par palliers de une semaine.

L'efficacité et la tolérance de l'oxcarbazépine ont été comparées à celles de la carbamazépine en monothérapie de première intention dans les épilepsies partielles de l'adulte dans une étude en double aveugle. L'efficacité a été similaire en termes de répondeurs (80 %) et de patients sans crises (60 % dans le groupe carbamazépine, 52 % dans le groupe oxcarbazépine), mais la tolérance de l'oxcarbazépine était significativement meilleure [68].

L'oxcarbazépine a obtenu l'AMM pour l'enfant âgé de plus de 6 ans, en monothérapie ou en adjonction, dans les épilepsies partielles. Une étude ouverte a évalué son efficacité en adjonction chez les enfants de moins de 7 ans avec épilepsie pharmacorésistante, tous syndromes confondus. Il y avait 36 % de répondeurs et 27 % d'enfants sans crises. Chez les répondeurs la posologie moyenne était de 47 mg/kg/j. Les effets secondaires étaient observés chez 32 % de patients nécessitant la diminution ou l'arrêt du traitement chez 17 % [69]. Une étude ouverte multicentrique dans les épilepsies partielles de l'enfant est en cours en France, ses résultats semblent prometteurs.

Felbamate (Taloxa®)

Le felbamate est l'un des premiers nouveaux antiépileptiques commercialisés aux États-Unis au début des années 90 pour les épilepsies partielles en monothérapie ou en adjonction et dans le syndrome de Lennox-Gastaut [70]. Mais la survenue de plusieurs cas d'aplasie médullaire mortelle et d'hépatite fulminante a conduit à son retrait temporaire du commerce. En France le felbamate peut être maintenant dispensé en troisième intention, dans le syndrome de Lennox-Gastaut à condition de contrôler la numération formule sanguine et les transaminases tous les 15 j. Le felbamate est une molécule proche du méprobamate avec un effet sédatif moindre, sa pharmacocinétique est linéaire. Les interactions médicamenteuses concernent la phénytoïne, le valproate et l'époxy-carbamazépine dont les taux sont augmentés. L'élimination du felbamate est augmentée par les inducteurs enzymatiques.

L'efficacité du felbamate dans le syndrome de Lennox-Gastaut a été montrée dans une étude contrôlée, dans une population mixte [71]. Elle a été confirmée par Dodson qui a réévalué le même groupe à plus long terme dans une étude ouverte avec 62 % de répondeurs [72].

Concernant les effets secondaires graves, le risque d'aplasie est estimé à environ 1/4 000 à 5 000 patients exposés. Parmi les 34 cas d'aplasie médullaire publiés, un seul cas était pédiatrique. Il s'agissait d'une jeune fille de 13 ans ayant des antécédents de lupus érythémateux disséminé. Des facteurs de risque d'aplasie médullaire ont été identifiés, parmi les patients atteints, tous l'ont été dans la première année de traitement, 52 % avaient des antécédents d'allergie ou de toxicité avec d'autres antiépileptiques, 33 % avaient une maladie auto-immune et 42 % des antécédents de cytopénie. Le risque d'hépatotoxicité est évalué à 1/18 500 à 25 000 [73]. Il n'est pas démontré si la surveillance des transaminases et de la numération formule sanguine permet de prévenir la survenue d'une aplasie médullaire ou d'une hépatite fulminante, cependant aucun cas mortel n'a été rapporté avec le felbamate depuis l'instauration de cette mesure.

Gabapentine (Neurontin®)

La gabapentine est un analogue structurel du GABA initialement destiné à mimer l'effet gabaergique. En réalité, son mécanisme d'action exact n'est pas élucidé et finalement il ne semble pas interférer avec le système gabaergique. Les posologies préconisées chez l'adulte sont de 1,8 g/j environ. Certains préconisent des posologies plus élevées allant jusqu'à 4 g/j. La titration peut être relativement rapide, en augmentant de 300 mg tous les 3 j. La pharmacocinétique est linéaire mais la biodisponibilité semble très variable. L'élimination est rénale. Il n'y a pas d'interactions médicamenteuses connues. La gabapentine est commercialisée en France pour les enfants âgés de plus de 12 ans, en adjonction dans les épilepsies partielles avec ou sans crises secondairement généralisées. Les posologies préconisées sont de 20 à 30 mg/kg/j.

De nombreuses études contrôlées ont montré une efficacité de la gabapentine en adjonction dans les épilepsies partielles de l'adulte [74, 75]. Les principaux effets secondaires chez l'adulte sont : somnolence, vertiges, ataxie, fatigue, nystagmus, dont la fréquence ne semble pas dose dépendante.

Chez l'enfant une étude contrôlée contre placebo dans l'épilepsie-absences n'a pas montré d'efficacité [76]. Une étude ouverte a montré des résultats encourageants en adjonction dans les épilepsies partielles pharmacorésistantes avec un taux de répondeurs de 34 % [77]. Une étude contrôlée récente évaluant l'efficacité de la gabapentine dans les épilepsies partielles pharmacorésistantes chez l'enfant a montré des résultats non significatifs avec 21 % de répondeurs dans le groupe gabapentine contre 17,5 % dans le groupe placebo, à la posologie de 23 à 35 mg/kg/j.

Les effets secondaires les plus fréquents dans le groupe gabapentin étaient : somnolence, hostilité, nausées ou/et vomissements, fatigue, maux de tête, agitation et labilité émotionnelle [78]. D'autres études pédiatriques ouvertes ont montré une plus forte incidence de troubles du comportement à type d'hyperactivité, agitation, irritabilité [79-81].

Tiagabine : (Gabitril®)

La tiagabine est une molécule originale (acide nipecotique) dont le mécanisme d'action spécifique repose sur l'inhibition du recaptage du GABA au niveau neuronal et glial. Sa pharmacocinétique est linéaire et elle n'a pas d'interactions avec d'autres antiépileptiques en dehors de l'accélération de son métabolisme par les inducteurs enzymatiques. Le métabolisme est hépatique par oxydation par un cytochrome P 450. L'absorption est rapide, il est conseillé d'administrer la tiagabine au cours d'un repas pour éviter le pic sanguin trop rapide [82]. Les posologies préconisées sont de 7,5 à 15 mg/j, suivie d'augmentations hebdomadaires par paliers de 5 à 15 mg/j, jusqu'à une posologie d'entretien de 15 à 30 mg/j sans inducteur, et 30 à 50 mg/j en association avec un inducteur.

Trois études contrôlées chez l'adulte ont montré l'efficacité de la tiagabine dans les épilepsies partielles [83-85]. L'efficacité a été confirmée à long terme [86]. Les effets secondaires les plus fréquents étaient : vertiges, asthénie (fatigue ou faiblesse musculaire), irritabilité, tremblement, pensée forcée, ralentissement psychomoteur, dysarthrie, douleurs abdominales. La majorité était transitoire et survenait en phase de titration. La tiagabine a l'AMM en adjonction dans les épilepsies partielles avec ou sans crises secondairement généralisées pour les enfants de plus de 12 ans. Son utilisation est déconseillée dans les épilepsies généralisées, en particulier les formes idiopathiques comportant les absences, le syndrome de Lennox-Gastaut et les épilepsies apparentées. Deux études pédiatriques ouvertes dans les épilepsies partielles et généralisées ont montré des résultats encourageants [87, 88], mais il n'y a aucun patient sans crise et pas de données contrôlées.

Stiripentol : (Diacomit®)

Bien que ce produit n'ait pas encore l'AMM, l'histoire de son utilisation chez l'enfant est très instructive car elle donne un bon exemple de stratégie de développement d'un nouvel antiépileptique chez l'enfant. En effet, cette stratégie répond à la spécificité de l'épileptologie pédiatrique, caractérisée par :

- la diversité des syndromes épileptiques donnant une réponse relativement spécifique aux antiépileptiques ;

- la nécessité de constituer dans un second temps des groupes relativement homogènes pour réaliser une étude contrôlée, à la suite d'une large étude ouverte visant à préciser dans quel(s) syndrome(s) épileptique(s) le médicament à l'essai semble actif ;

- la nécessité d'étudier une large population pour déterminer les effets secondaires et les conditions de leur prévention ;

- les problèmes éthiques posés par la réalisation d'études contrôlées chez l'enfant pourtant nécessaires pour confirmer les indications.

Le stiripentol est un inhibiteur du cytochrome P 450 dont l'action connue repose sur l'augmentation des taux plasmatiques des médicaments antiépileptiques associés. Son utilisation est complexe du fait de nombreuses interactions médicamenteuses nécessitant d'importantes précautions d'emploi. En effet, le stiripentol ralentit la dégradation des molécules métabolisées par le cytochrome P 450.

L'utilisation du stiripentol chez l'enfant a débuté par une étude ouverte en adjonction dans les épilepsies pharmacorésistantes, tous syndromes confondus [89]. Il y avait 49 % de répondeurs avec 10 % de patients sans crises à la fin de la première partie (avec une phase placebo en simple aveugle) et 68 % sur 91 patients à la fin de la deuxième partie (sans phase placebo). L'analyse des résultats a révélé deux groupes où le produit semblait le plus utile : les épilepsies partielles en association avec la carbamazépine et l'épilepsie myoclonique sévère du nourrisson en association avec le clobazam. Dans les épilepsies partielles il y avait 57 % de répondeurs dans la première partie et 73 % avec 21 % de patients sans crises dans la seconde. Dans l'épilepsie myoclonique sévère du nourrisson il y avait 50 % de répondeurs. Quatre-vingt-quatorze patients ont été suivis à long terme (30 mois en moyenne). À la fin du suivi il y avait 84 % de répondeurs et 21 % de patients sans crise. Une rechute a été observée chez 26 % de patients avec une perte d'efficacité chez 15 % après un suivi entre 6 mois à un an. Des effets secondaires ont été notés chez 48 % des patients. Deux principaux types d'effets secondaires ont été observés : des troubles neurologiques (somnolence, insomnie, ataxie, troubles oculomoteurs, hypotonie) et des troubles digestifs (anorexie, nausées et vomissements), ils étaient souvent précoces et diminuaient habituellement à la baisse de la comédication (clobazam ou carbamazépine). À long terme, les principaux effets secondaires étaient l'anorexie et la perte de poids respectivement chez 16 et 6 % des patients. Une neutropénie modérée a également été notée chez 14 patients, avec moins de 1 000 PN chez 3 d'entre eux, régressive dans tous les cas à l'arrêt ou lors de la diminution du stiripentol.

La posologie moyenne efficace du stiripentol était de 62 mg/kg/j dans cette étude. En pratique une posologie de 50 mg/kg/j est préconisée en début du traitement, elle peut être augmentée progressivement, si nécessaire, jusqu'à une posologie maximale de 100 mg/kg/j. Les dosages plasmatiques de médicaments associés ont montré une élévation de taux de la carbamazépine et du clobazam nécessitant la baisse de ces médicaments de moitié environ. Les taux plasmatiques du valproate n'ont pas été augmentés mais cette association majorait l'anorexie et les troubles digestifs qui étaient régressifs après la baisse du valproate.

Une étude contrôlée versus placebo a confirmé l'efficacité du stiripentol dans l'épilepsie myoclonique sévère du nourrisson (n = 41) avec 71 % de répondeurs dans le groupe stiripentol [90]. Une autre étude contrôlée est en cours dans les épilepsies partielles en comédication avec la carbamazépine et les premiers résultats sont prometteurs.

Suivant l'exemple du stiripentol, voici ce que pourrait être la stratégie de développement d'un nouvel antiépileptique chez l'enfant : une première étude ouverte avec un grand nombre de patients ayant une épilepsie pharmacorésistante, tous syndromes confondus, permettrait l'étude pharmacocinétique et celle de la tolérance. L'analyse selon les syndromes permettrait de dégager les meilleurs répondeurs ainsi que des aggravations éventuelles. Parmi les répondeurs, une étude de suivi à long terme confirmerait l'efficacité et la tolérance. Enfin, des études contrôlées, sur un petit nombre de patients, à l'intérieur de populations homogènes, triées en fonction des syndromes répondeurs, permettraient de démontrer l'efficacité du médicament dans un syndrome épileptique spécifique.

Une telle stratégie permettrait de réduire au minimum les risques - effets secondaires et aggravation -, optimiserait l'efficacité et respecterait les exigences éthiques. C'est simplement la modalité d'administration qui doit permettre de démontrer l'efficacité au bénéfice des autres patients de la même tranche d'âge. Les études contre médicament de référence sont préférables. L'utilisation d'un placebo trouve plutôt sa justification s'il s'agit de montrer l'efficacité dans un type d'épilepsie qui n'existe pas chez l'adulte et dont la sévérité requiert des progrès thérapeutiques.