John Libbey Eurotext

Troubles de l'apprentissage chez l'enfant épileptique : impact des médicaments Volume 3, numéro spécial 3, Numéro spécial 2, December 2001

Les troubles cognitifs font une grande partie de la gravité de la maladie épileptique chez l'enfant. Lennox en 1942 [1] identifiait cinq causes possibles à la détérioration mentale au cours de l'épilepsie : l'hérédité, la lésion cérébrale préexistant à l'épilepsie, les traitements médicamenteux, le retentissement psychologique et l'épilepsie elle-même. Tous ces facteurs sont intriqués à des degrés variables selon les cas. La part respective de l'épilepsie et des médicaments est particulièrement difficile à identifier et l'impact des médicaments devra toujours être envisagé par rapport à leur efficacité sur la fréquence et la sévérité des crises.

Schématiquement l'épilepsie peut être considérée comme résultant d'une anomalie fonctionnelle ou morphologique des neurones et s'exprimant par un dysfonctionnement cérébral intermittent, la crise, auquel peut s'associer un dysfonctionnement cérébral permanent, les troubles cognitifs. Dans ce contexte le traitement médicamenteux vise à prévenir les crises et leur éventuel effet aggravant sur les troubles cognitifs. Envisager qu'un médicament anti-épileptique (AE) induise des troubles cognitifs va donc à l'encontre de l'objectif même de ce traitement. Plusieurs mécanismes peuvent expliquer un tel effet « paradoxal ».

1. Il est possible que le médicament AE prescrit ne soit pas adapté au syndrome épileptique et provoque une augmentation de la fréquence des crises et une aggravation des troubles cognitifs. Ce mécanisme ne sera pas développé ici.

2. Certaines données issues de l'expérimentation animale évoquent la possibilité d'une éventuelle toxicité propre des AE pour les neurones immatures.

3. Les AE, médicaments neurotropes, pourraient avoir des effets cognitifs pharmacologiques, liés à leur mécanisme d'action, présents et identiques chez tous les sujets et chez les volontaires sains, ou des effets indésirables cognitifs variables en fréquence, en nature et en intensité selon les sujets.

Nous allons envisager successivement les deux dernières hypothèses.

Les AE peuvent-ils avoir une action toxique
sur les neurones ?

Chez l'animal

Certaines données issues de l'expérimentation animale obligent à se poser cette question lorsqu'il s'agit d'administrer des AE à de jeunes enfants ou à des nouveau-nés. Les expériences menées par l'équipe de Yanai ont montré que l'exposition précoce au phénobarbital (PB) entraînait des modifications structurales avec perte neuronale en particulier dans l'hippocampe et dans le cervelet. Cette perte cellulaire a été retrouvée que le traitement soit pré- ou post-natal indiquant que le PB est capable non seulement de modifier la différenciation neuronale mais aussi de détruire des neurones déjà formés [2, 3]. Des changements dans le comportement de certains rats adultes ont aussi été mis en évidence avec des troubles de la locomotion, de l'apprentissage et des conduites sociales [4, 5]. Il est probable qu'une partie de ces effets peut être attribuée à des modifications des voies métaboliques de l'incorporation cellulaire du glucose [6-8]. L'administration de diazepam (DZP) a également été étudiée, avec des effets moins prononcés et moins durables. Les modifications structurales ne sont retrouvées que si le DZP est administré en prénatal [9-11]. Ceci montre, chez l'animal, la vulnérabilité du cerveau immature aux drogues neurotropes.

Chez l'homme

Deux situations peuvent se rapprocher de ces conditions expérimentales : l'administration anténatale lors d'une grossesse sous AE (les AE passent le placenta) et la prescription d'AE chez le nouveau-né à terme ou prématuré en néonatalogie.

Imprégnation fœtale

Une grossesse sous AE expose à deux risques tératogènes, un risque morphologique avec des malformations congénitales et un risque fonctionnel avec des troubles de croissance, des troubles cognitifs ou du comportement de révélation plus tardive.

Les malformations sont deux fois plus fréquentes dans la population d'enfants issus de grossesses sous AE (6 à 9 %) que dans la population générale (3 à 6 %) [12, 13]. Il peut s'agir de fentes vélo-palatines, d'anomalies de fermeture du tube neural, de malformations cardiaques, d'anomalies osseuses, de dysmorphie faciale. Le lien entre valproate de sodium (VPA) et anomalie de fermeture du tube neural est démontré [14, 15], la grossesse constituant une contre-indication relative à l'utilisation du VPA sous couvert d'une supplémentation vitaminique [16, 17]. Des spina bifida ont également été décrits lors de grossesse sous carbamazépine (CBZ) [17, 18]. Un syndrome d'imprégnation fœtale par les hydantoïnes a été décrit en 1975 [19] mais avec des variations cliniques qui ont pu faire douter de son existence. Les données les plus récentes montrent que ces anomalies (hypoplasie des doigts, fente vélo-palatine) semblent dépendre des doses utilisées [20] et d'une sensibilité individuelle du fœtus et de son métabolisme [21]. L'administration de PB semble moins risquée [22]. La polythérapie AE augmente très nettement le risque de malformation [23].

En l'absence de syndrome malformatif, d'autres auteurs ont cherché à évaluer le retentissement du traitement sur les performances cognitives et scolaires des enfants [24]. Les résultats en sont parfois contradictoires. Un des effets les plus fréquemment retrouvés est une diminution du périmètre crânien [25, 26] en particulier avec le PB. Mais dans l'étude longitudinale réalisée en Finlande la différence de périmètre crânien entre les sujets exposés et le groupe contrôle disparaissait après ajustement sur le périmètre crânien des parents [27]. L'existence plus fréquente d'un retard mental (1,5 vs 0,2 % dans l'étude de Spiedel) [28] a été rapportée mais n'a pas été confirmée par des études plus récentes quel que soit le produit utilisé [29]. Dans une étude plus précise des capacités cognitives, le groupe traité avait de moins bonnes performances dans certains subtests mais cette différence semblait liée à la survenue de crises pendant la grossesse (surtout en cas de crises partielles), au niveau socio-économique et non au traitement [30]. À l'inverse, dans l'étude de Scolnick [31] la PHT (et non la CBZ) semble avoir un effet délétère sur les performances cognitives indépendamment de l'équilibre de l'épilepsie et du niveau socio-économique. Mais les concentrations plasmatiques de PHT chez la mère étaient de l'ordre de 30 mg.L- 1.

Pour tenter de trancher, Dessens proposait en 1994 une étude rétrospective portant sur tous les enfants nés entre janvier 1957 et décembre 1972 au centre hospitalier d'Amsterdam et ayant été exposés au PB ou à la PHT en monothérapie ou en association ou à l'association PB et amphétamines à l'exclusion de toute autre drogue potentiellement tératogène. Sur 275 sujets retrouvés, 147 avaient accepté de subir un bilan neuropsychologique complet et avaient été appariés à 147 sujets témoins. Les résultats montrent que les adultes exposés en anténatal ont des performances moins bonnes uniquement dans deux tests d'habilité spatiale mais sans que la différence soit significative [32, 33].

- En dehors de syndromes malformatifs identifiés, dans lesquels peut exister un retard mental, il ne semble pas possible de mettre en évidence à l'échelle d'un groupe des effets cognitifs spécifiques de l'imprégnation anténatale par les AE. Les performances des sujets exposés in utero sont globalement moins bonnes mais ne diffèrent pas de façon significative de la population témoin. On ne peut pas exclure une sensibilité individuelle échappant à l'analyse statistique.

Imprégnation néonatale

Chez le nouveau-né le PB reste une drogue largement utilisée dans diverses situations. Chez le prématuré, l'administration systématique de PB au nouveau-né a été proposée comme traitement préventif des hémorragies intraventriculaires. Une méta-analyse [34] et une étude prospective [35] ont montré l'inefficacité de cette attitude. L'administration prénatale de PB à faible dose (10 mg.kg- 1) à la mère en cas de menace d'accouchement prématuré a donc été proposée sans plus d'efficacité [36]. Mais le devenir des enfants inclus dans ces études pose question. Pour l'équipe de Thorp le QI des enfants du groupe traité est significativement inférieur à celui du groupe placebo (104 ± 21 (n = 59) vs 113 ± 22 (n = 62), p = 0,023) [37]. Cette notion n'est pas retrouvée dans les travaux de Shankara mais dans cette étude le QI moyen des témoins est de 85 avec six enfants sur 55 ayant des problèmes neurologiques [38]. Il semble donc qu'on puisse tout de même retenir un effet négatif du PB chez l'enfant prématuré.

Chez le nouveau-né à terme, le PB a été largement prescrit lors d'anoxie ischémique suite à une souffrance fœtale aiguë, au titre de neuroprotection ou de prévention des crises. Dans cette situation il est difficile de juger des effets propres du médicament du fait de la gravité de l'atteinte neurologique sous-jacente.

- Il existe des données chez l'animal montrant la vulnérabilité du cerveau immature aux drogues neurotropes comme le phénobarbital et le diazépam. Chez l'homme, en dehors de l'augmentation du taux de malformations congénitales, les enfants nés de mères épileptiques traitées ont des performances cognitives inférieures mais non statistiquement différentes des enfants contrôlés. La part respective du traitement, des crises survenues pendant la grossesse et du niveau socio-économique ne peut être déterminée.

Les AE ont-ils des effets cognitifs propres ?

Dans cette hypothèse les effets cognitifs seraient pharmacologiques, c'est-à-dire liés à l'action directe de la molécule, présents chez tous les sujets recevant le produit et dose dépendants. Ce type d'action doit pouvoir être mis en évidence par des études psychopharmacologiques chez les volontaires sains.

Pour les AE les plus utilisés que sont le VPA, le CBZ, la phénytoïne (PHT) et le PB il y a peu d'études chez le volontaire sain. Il s'agit toujours d'études chez l'adulte, le plus souvent se déroulant sur une durée brève (de 2 semaines à 6 mois) surestimant les effets liés à l'introduction du traitement et sous-estimant les effets à long terme. Aucune n'a permis d'identifier un profil cognitif spécifique d'un médicament [39, 40]. Les résultats sont même souvent contradictoires comme pour le VPA avec pour certains un effet sédatif [41, 42] non retrouvé par d'autres [43]. Il n'y a pas d'étude chez l'enfant pour des raisons éthiques évidentes.

Les seuls produits utilisés dans le domaine de l'épilepsie et pour lesquels nous disposons de données psychopharmacologiques sont les benzodiazépines (BZD). Ces drogues ont un effet spécifique sur la mémoire facilement mis en évidence par des expériences de rappel libre d'une liste de mots ou de figures [44]. L'effet des BZD est caractérisé par une diminution du score de rappel des informations données après la prise du produit, alors que le score de rappel différé (rappel effectué après la prise du produit) d'une liste de mots ou de figures données avant la prise est normal [45]. L'importance de cet effet est proportionnel à la dose [46]. Cet effet amnésiant est spécifique, non lié à l'effet sédatif des BZD [47]. Il s'agit d'une difficulté à mémoriser les informations récentes sans altération de la mémoire rétrograde. L'effet est majeur sur la mémoire explicite mais des altérations de la mémoire implicite ont pu être démontrées pour certaines BZD comme le lorazépam [48]. Ceci implique une répartition probablement différente des différents récepteurs GABA, sites d'action des BZD.

- Les résultats obtenus avec les BZD nous montrent qu'il ne faut pas négliger leurs effets cognitifs lorsque ces drogues sont utilisées de façon prolongée dans l'épilepsie. Là encore il n'y a pas d'étude au long cours chez des volontaires sains et aucune donnée concernant l'enfant.

Parmi les AE les plus prescrits seules les benzodiazépines ont des effets psychopharmacologiques démontrés chez le volontaire sain, et il faut en tenir compte lors de la prescription au long cours de ces molécules.

Les AE ont-ils des effets secondaires cognitifs ?

La manière d'envisager la responsabilité éventuelle des AE a évolué dans le temps. À l'ère de la polythérapie aléatoire, qui a prévalu jusque dans les années 70, il était difficile d'isoler effets des crises, effets des médicaments et effets des associations médicamenteuses. La plupart des études réalisées mettent l'accent sur le retentissement négatif de la polythérapie [49, 50] résultats éventuellement à nuancer en fonction d'habitudes de prescription différentes selon les pays [51].

C'est avec l'émergence du concept de monothérapie successive dans les années 80 et de la notion de syndrome épileptique guidant les choix thérapeutiques qu'on a pu espérer pouvoir identifier les effets secondaires cognitifs propres de chaque médicament. Les AE les plus anciens ont fait l'objet de nombreuses études chez l'adulte et chez l'enfant.

Plusieurs revues récentes de la littérature ont fait le point sur cette question mettant en avant la discordance des résultats quel que soit le médicament étudié [52-54].

Des habitudes de prescription différentes peuvent expliquer certaines de ces discordances mais il faut également d'emblée souligner plusieurs problèmes méthodologiques. Les biais de sélection sont majeurs dans les études rétrospectives non randomisées, mais peuvent être présents dans des études randomisées car, par exemple, l'évolutivité propre d'une épilepsie ne peut être évaluée au début de l'étude. Le déroulement de l'étude est aussi parfois source de biais. L'absence de contrôle de l'EEG lorsqu'il s'agit d'épilepsie-absences, ou des posologies trop élevées peuvent amener à des conclusions erronées. Ainsi l'une des premières études contrôlées chez l'adulte [55] comparant CBZ et PHT avait montré des performances plus faibles dans le groupe PHT. Mais les taux plasmatiques des patients sous PHT étaient en moyenne de 31,2 pour un intervalle thérapeutique actuellement souhaité de 10-20 mug.mL- 1. La reprise des résultats après exclusion des patients avec un taux supérieur à 40 mug.mL- 1 n'a pas permis de retrouver de différence significative entre les deux groupes [56]. Il faut également se méfier des analyses statistiques et du sens qu'on veut leur donner. Si la population est petite, il est difficile d'exclure qu'un effet dit significatif soit en fait lié au hasard. Si la population est trop grande, vont apparaître comme différents des points sans importance clinique. Enfin les biais liés à l'investigateur et à sa conviction personnelle ne doivent pas être négligés tout comme la tendance à ne publier que les études « positives » retrouvant des différences significatives entre les groupes.

Les études réalisées chez l'enfant n'échappent pas à ces écueils d'autant qu'il est difficile de faire des groupes homogènes pour l'âge et le syndrome épileptique.

Les enfants ayant fait des convulsions fébriles représentent une population intéressante avec un développement théoriquement normal et peu de crises permettant d'étudier un produit contre placebo. Dans l'étude de Farwell en 1990 le PB ou un placebo étaient administrés après tirage au sort pendant 2 ans avec un suivi des performances cognitives (QI) sous traitement et 6 mois après l'arrêt. Les enfants du groupe traité avaient un QI inférieur à ceux du groupe placebo et cette différence se maintenait 6 mois après l'arrêt du traitement [57]. Cette étude a beaucoup contribué à asseoir la mauvaise réputation du PB. En fait seulement 76 % des patients ont été suivis jusqu'à la fin de l'étude et seuls 44 % d'entre eux étaient encore en double aveugle ce qui relativise la portée de ces conclusions.

Une autre approche intéressante est celle d'Aldelkamp [58]. Il s'agit d'étudier l'évolution cognitive et comportementale d'enfants bien équilibrés par une monothérapie pendant et 3 à 4 mois après l'arrêt du traitement. Des tests de vitesse motrice, de vitesses de réaction et de traitement de l'information, d'attention et de mémoire étaient proposés aux enfants épileptiques et à un groupe témoin. Un questionnaire était adressé aux enfants et à leur parents afin d'évaluer des modifications de l'humeur ou du comportement. Quatre-vingt-trois enfants ont été inclus, d'âge moyen 12 ans, 56 étaient sous CBZ, 17 sous VPA et 10 sous PHT. La seule différence après l'arrêt du traitement était une amélioration plus importante de la vitesse motrice chez les enfants épileptiques que chez les témoins. Les données des questionnaires n'ont pas montré de différences très importantes dans la perception qu'ont les enfants de leur qualité de vie pendant et après le traitement. L'auteur conclut que si des effets secondaires cognitifs existent sous AE en monothérapie, ils sont très discrets.

Ceci ne répond que très partiellement aux questions posées en pratique et qui concernent le plus souvent des enfants plus ou moins mal équilibrés en polythérapie.

Les nouveaux AE ont été peu étudiés en monothérapie puisque la plupart des études sont réalisées en adjonction dans des épilepsies pharmacorésistantes. Dans ces conditions il est particulièrement difficile de distinguer ce qui revient à l'efficacité du traitement ou à ses effets propres. Malgré le petit nombre d'études réalisées chez l'enfant, quelques données sont disponibles.

Sous lamotrigine les effets cognitifs semblent peu fréquents, chez l'adulte [59] comme chez l'enfant [60] bien que des cas d'altération des fonctions supérieures ont été rapportés [61]. La tolérance est généralement bonne, sans effet spécifique retrouvé dans une étude contre placebo [62] et avec une amélioration de la qualité de vie, pas uniquement liée à une diminution des crises d'après Meador [60].

Le topiramate est associé chez l'adulte à des troubles psychiatriques parfois graves [63] survenant souvent dès le début du traitement et disparaissant à l'arrêt. Chez l'enfant les effets cognitifs ne sont pas négligeables puisque présents chez 51 % des 51 enfants inclus dans l'étude rétrospective de Mohammed [64] ayant nécessité l'arrêt du traitement chez 20 enfants. Les facteurs de risques de survenue de ces troubles semblent être, d'après Gerber [65], l'association à la lamotrigine et l'existence préalable de troubles du comportement. La vitesse d'instauration du traitement ou la dose finale ne semblent pas mis en cause dans les premières études mais se dégagent comme des facteurs importants dans la pratique clinique.

Le gabapentin semble très bien toléré chez l'adulte [66-68] avec parfois des effets sédatifs à forte dose [69]. Il n'y a pas d'étude chez l'enfant.

Une étude comparant topiramate, lamotrigine et gabapentin confirme ces résultats chez l'adulte puisque seuls les patients du groupe topiramate se sont plaints d'effets cognitifs [70].

Le vigabatrin garde sa principale indication en pédiatrie dans le syndrome de West. L'utilisation en première intention de ce produit permet un contrôle rapide des crises et une meilleure évolution ultérieure [71]. L'utilisation du vigabatrin est plus discutable chez le grand enfant du fait des troubles du champ visuel qu'il peut entraîner, mais ses effets cognitifs semblent peu importants [72]. Des troubles psychiatriques peuvent apparaître sous traitement, touchant environ 6 % des enfants [73], liés à la titration rapide et à l'utilisation de fortes doses.

- Ces données seront à confirmer sur de plus grandes populations et à affiner en fonction du syndrome épileptique.

Malgré la constatation en pratique clinique de troubles cognitifs survenus sous traitement AE, les études bien conduites n'ont pas pu mettre en évidence d'effet secondaire cognitif spécifique d'un AE utilisé en monothérapie. En polythérapie la part respective du traitement, du type et de la fréquence des crises, de l'histoire naturelle du syndrome épileptique ne peuvent être déterminées.

CONCLUSION

Les AE usuels (VPA, CBZ, PHT, PB), à l'exclusion des BZD, n'ont pas d'effet pharmacologique cognitif chez les volontaires sains.

Il est possible, et c'est démontré pour le PB, que certains puissent avoir une action toxique sur le cerveau immature incitant à la plus grande prudence lors de la prescription d'AE chez le nouveau-né.

Chez l'enfant épileptique tous les AE peuvent donner des troubles cognitifs, sans profil spécifique d'un produit. Il semble s'agir d'une sensibilité individuelle qui ne ressort pas à l'échelle d'un groupe.

En pratique cela signifie que la surveillance systématique des performances cognitives et scolaires est indispensable chez tout enfant épileptique. La création d'outils d'évaluation rapide, utilisables lors d'une consultation est indispensable pour mener à bien ce suivi. Cette approche devrait permettre de repérer rapidement les enfants susceptibles de s'aggraver sous traitement et de dégager des facteurs de risque permettant d'affiner les modalités de prescription des AE.

L'évaluation des effets cognitifs est également une étape indispensable dans le développement des nouveaux médicaments anti-épileptiques.