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Comment lire une étude d’association génétique pangénomique (GWAS) ? Volume 24, numéro 5, Mai 2012

Auteur
Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines, Structure fédérative de recherche « Innovation, Santé, Épidémiologie », Hôpital R Poincaré, Garches, France  ; Inserm U708, Neuroépidémiologie, Hôpital de la Salpêtrière, Paris, France ; Department of Neurology, Boston University School of Medicine, the Framingham Heart Study, Boston, Mass, USA
  • Mots-clés : étude d’association génétique, génome, polymorphisme, maladie multifactorielle, génotypage à haut débit
  • DOI : 10.1684/stv.2012.0692
  • Page(s) : 240-7
  • Année de parution : 2012

Les études d’association génétique pangénomiques ( genome-wide association study, GWAS) ont pour objectif d’identifier des facteurs de susceptibilité génétiques des maladies multifactorielles. Elles consistent à comparer la fréquence de centaines de milliers de variants génétiques distribués sur l’ensemble des chromosomes entre un groupe de cas atteints de la maladie et un groupe de témoins, en utilisant des technologies de génotypage à haut débit. Il s’agit d’une approche « agnostique », sans hypothèse préalable sur les gènes d’intérêt contrairement aux études d’association génétique de type gène candidat. Le nombre très important de tests statistiques effectués nécessite une puissance de calcul importante et une correction sur tests multiples, une valeur p < 5 × 10 -8 étant généralement considérée comme significative. De grands effectifs sont nécessaires pour avoir une puissance statistique suffisante, impliquant des projets multicentriques dans le cadre de consortia internationaux. Il est important de tenir compte de l’origine ethnique et géographique des participants pour s’affranchir d’associations faussement significatives dues à une « stratification » de la population. Un autre élément crucial, comme pour toute étude d’association génétique, est de répliquer les associations significatives dans une population indépendante. Au cours des dernières années les GWAS ont permis d’identifier des centaines de nouveaux variants génétiques associés à diverses maladies multifactorielles, généralement à proximité de gènes préalablement non suspectés. La découverte de nouveaux gènes de susceptibilité est cruciale pour améliorer la compréhension des mécanismes biologiques conduisant aux maladies multifactorielles. Ceci pourrait aboutir à l’identification de nouvelles cibles et stratégies thérapeutiques. Une autre application potentielle est l’amélioration de la prédiction de risque et la médecine ou thérapie personnalisée. Jusqu’ici les GWAS ont exploré principalement les polymorphismes mononucléotidiques dont la fréquence est relativement élevée. Il est probable que d’autres types de variation génétique contribuent à l’héritabilité des maladies multifactorielles.