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Médecine thérapeutique / Endocrinologie

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Rôle des PPARs dans le développement et la différenciation Volume 3, numéro spécial 5, Numéro spécial, Octobre 2001

Auteur
INSERM U470, Génétique Moléculaire de la Différenciation et du Développement, Centre de Biochimie, Parc Valrose, Faculté des Sciences, 06108 Nice cedex 2, France.

Les PPARs sont des acteurs importants du contrôle de la balance énergétique chez le mammifère par des actions modulatrices sur l'expression de gènes du métabolisme lipidique dans certains tissus et par des effets sur la différenciation cellulaire. L'activation des fonctions transcriptionnelles des PPARs par des agonistes spécifiques et puissants conduit à des actions bénéfiques sur certains paramètres biochimiques perturbés dans diverses pathologies liées à des troubles métaboliques. Ainsi, les effets correcteurs des fibrates sur le métabolisme lipidique et le profil lipoprotéique sont attribués à l'activation de PPARalpha [revue in 1]. Il est également démontré que l'activation spécifique de PPARdelta conduit chez la souris db/db à une augmentation de la composante HDL-cholestérol [2]. Enfin, il est maintenant admis que les effets antidiabétiques des thiazolidinediones sont relayés par l'activation spécifique de PPARgamma [revue in 3]. Du fait de leur expression tissulaire différentielle, les diverses isoformes des PPARs jouent des rôles opposés sur le métabolisme lipidique. L'activation de PPARalpha conduit principalement au catabolisme lipidique par l'induction des protéines responsables du transport et de l'oxydation des acides gras dans les peroxisomes, les microsomes et les mitochondries des hépatocytes [1]. Par contre, l'activation de PPARgamma conduit au stockage des acides gras par l'augmentation de l'expression de protéines permettant la synthèse des triglycérides dans les tissus adipeux blanc et brun. Il existe une autre différence importante dans le mode d'action des isoformes PPAR. PPARalpha est capable de moduler l'expression des gènes cibles dans les cellules déjà différenciées. Ainsi, le traitement d'hépatocytes par des fibrates conduit à l'augmentation de la transcription de plusieurs gènes impliqués dans le catabolisme lipidique [1]. Cette action métabolique de PPARalpha a été confirmée par l'analyse du phénotype des animaux invalidés pour ce gène. Ces animaux ne présentent pas de trouble majeur du développement et sont parfaitement viables, mais ont une capacité très amoindrie de catabolisme des acides gras [4]. En revanche, les autres PPARs sont impliqués dans le contrôle de la différenciation et du développement. Ainsi, les thiazolidinediones exercent des effets spectaculaires sur la différenciation des préadipocytes en culture, mais n'ont que des effets modestes sur l'expression génique dans des adipocytes matures. De plus, l'invalidation du gène PPARgamma conduit à des défauts importants du développement et à une létalité embryonnaire relativement précoce [revue in 5]. L'invalidation du gène PPARdelta provoque également des défauts de croissance et de différenciation de plusieurs organes ou types cellulaires [6]. Même si on ne peut exclure définitivement que PPARdelta et gamma puissent exercer une action spécifique sur l'expression de certains gènes dans divers tissus, les arguments présentés plus haut plaident plutôt en faveur d'une action différenciatrice de ces facteurs de transcription. Ce chapitre présentera donc les données acquises ces dernières années sur le rôle des PPARs dans le contrôle des processus de différenciation cellulaire, en particulier pour le modèle adipocytaire qui a été le plus étudié.