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Médecine thérapeutique / Endocrinologie

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Mutations activatrices du récepteur de la TSH Volume 2, numéro 6, Novembre - Décembre 2000

Auteur
Endocrinologie, CHU d'Angers, 4, rue Larrey, 49033 Angers cedex 01, France.

Le récepteur de la TSH (TSH-R) est un membre de la famille des récepteurs couplés aux protéines G [1, 2]. Par homologie avec la structure tridimensionnelle de la bactériorhodopsine, puis avec celle de la rhodopsine, ces récepteurs sont supposés adopter une structure en sept domaines transmembranaires liés par trois boucles extracellulaires et trois boucles intracellulaires. Le TSH-R, avec le récepteur de la FSH et celui de la LH/hCG définit une sous-famille, en raison de la présence d'un très grand domaine extracellulaire [1, 2]. Cette caractéristique est également le fait d'une autre sous-famille de récepteurs incluant le récepteur du calcium et le récepteur au glutamate. Dans la sous-famille des récepteurs aux hormones glycoprotéiques, TSH, FSH, LH/hCG, le domaine extracellulaire est le site de liaison de l'hormone [1, 2]. Ceci a pu être démontré par la construction de récepteurs chimériques associant le domaine extracellulaire d'un récepteur au domaine transmembranaire d'un autre [3, 4]. Les boucles intracellulaires assurent le couplage aux protéines G et donc à la production des seconds messagers. Dans la cellule thyroïdienne humaine, le TSH-R est couplé à la protéine Gsalpha et la protéine Gq, donc à la voie de l'AMPcyclique (AMPc) et la voie des inositols phosphates [5, 6]. L'activation de la voie de l'AMPc induit la prolifération des thyrocytes, ainsi que leur différenciation; c'est à dire l'expression de la thyroperoxidase, de la thyroglobuline, du symporteur sodium-iode. L'activation de la voie des inositols phosphates induit l'iodation de la thyroglobuline et la production de H202 nécessaire à cette peroxydation. Dans l'espèce humaine, la production excessive d'AMPc par les thyrocytes peut être secondaire à la stimulation du TSH-R par la TSH (adénome thyréotrope), par des anticorps thyréostimulants (maladie de Basedow); elle peut également être observée spontanément dans les nodules toxiques autonomes. La démonstration de ce mécanisme pathogénique a été obtenue par la production de souris transgéniques. En ciblant la surexpression du récepteur A2 à l'adénosine dans la thyroïde, sous le contrôle du promoteur de la thyroglobuline, Ledent et al. [7] ont pu provo-quer la production continue et non régulée d'AMPc dans les thyrocytes. La conséquence a été l'apparition d'un goitre énorme associé à une hyperthyroïdie compromettant la survie des souris en l'absence de traitement. Le mécanisme hypothétique de certaines maladies associées à une hyperthyroïdie, déduit d'expériences in vitro, se voyait donc démontré in vivo. Cependant, si l'hyperproduction d'AMPc pouvait raisonnablement être considérée comme la cause de l'hyperthyroïdie, la cause initiale de cette hyperproduction restait inconnue.