Illustrations
Figure 1
Structure d’une IgG. Au sein des chaînes lourdes (H) et des chaînes légères (V), des ponts disulfures favorisent des repliements en domaines constants (CL, CH1, CH2 et CH3) et en domaines variables (VH et VL). Les chaînes lourdes (de type γ) et légères (d’un seul type λ ou κ) sont associées par des ponts disulfures pour former une structure en Y. Les fragments Fab (pour « antigen binding ») sont constitués des domaines VH et CH1 des chaînes lourdes et des domaines VL et CL des chaînes légères. La spécificité antigénique est déterminée par les régions variables (VH et VL), au sein desquelles sont présentes des régions hypervariables. Les fragments Fab sont articulés autour de la région charnière avec le fragment Fc (pour « cristallisable »). Le fragment Fc permet la fixation de l’Ac à ses récepteurs, ainsi que l’activation des réponses immunitaires : l’ADCC ou la CDC. Une chaîne glucidique post-traductionnelle, greffée sur chaque chaîne lourde du fragment Fc, module les réponses immunitaires et conditionne l’immunogénicité de l’anticorps.
Structure of IgG. Within the heavy chains (H) and light chains (V), disulphide bridges support the folding of constant domains (CL, CH1, CH2 et CH3) and variable domains (VH et VL). The heavy chains (type γ) and light chains (of type λ or κ) are associated with disulphide bridges to form a “Y” structure. The Fab (for antigen binding) is made of heavy chain VH and CH1 domains and light chain VL and CL domains. Antigenic specificity is determined by the variable regions (VH and VL), within which the hypervariable regions are presented. Fab fragments are connected via a hinge area with the Fc fragment (fragment, crystallizable). The Fc fragment allows binding of the antibody to its receptors, as well as activation of immune responses: ADCC or CDC. A post-translational carbohydrate chain, inserted onto each heavy chain Fc, controls immune responses and conditions antibody immunogenicity.
Figure 1
Figure 2
Structure chimérique des anticorps monoclonaux (AcMc). Le suffixe utilisé dans l’appellation DCI est caractéristique du degré de chimérisme. L’immunogénicité décroit, en principe, avec la réduction de la partie murine.
Chimeric structure of monoclonal antibodies. The DCI suffix signifies the degree of chimerism. A decrease in immunogenicity, in principle, correlates with a decrease in the amount of murine sequence.
Figure 2
Figure 3
Représentation schématique du métabolisme des anticorps monoclonaux (AcMc) dans les cellules endothéliales. Description du recyclage et du transport à travers la cellule par transcytose. Les vacuoles d’endocytose résultent de l’invagination de la membrane cellulaire. Elles incorporent les molécules contenues en phase liquide, parmi lesquelles les anticorps, l’albumine et d’autres protéines. Les récepteurs néonataux du fragment Fc (FcRn) présents à la surface cellulaire sont incorporés à la membrane des endosomes. À pH acide, l’affinité de l’AcMc pour FcRn augmente. Les protéines sont triées en fonction de leur liaison à FcRn. Les molécules non protégées par le FcRn seront dégradées après fusion de l’endosome avec les lysosomes. Par contre, les molécules d’anticorps et d’albumine liées au FcRn (sur deux sites différents de manière non compétitive) sont protégées de la dégradation. Elles sont alors soit recyclées vers le plasma, soit transportées vers le pôle basal de la cellule par transcytose. Le recyclage se fait vers le pôle plasmatique. La transcytose est bi-directionnelle, du plasma vers le secteur interstitiel et du secteur interstitiel vers le plasma. Les anticorps et l’albumine protégés par FcRn sont relargués après fusion de l’endosome avec la membrane plasmique et libération du FcRn à pH 7.
Schematic representation of the metabolism of monoclonal antibodies in endothelial cells, outlining the recycling and transport across cells by transcytosis. Endocytotic vacuoles result in invaginaton of the cell membrane and incorporate molecules in liquid form, including antibodies, albumin, and other proteins. The neonatal Fc receptor (FcRn) presents at the cell surface and is incorporated via the endosome membrane. In acidic conditions, the affinity of mAbs for FcRn increases. Proteins are then selected based on their binding to FcRn. Molecules unprotected by FcRn are degraded following fusion of the endosome with lysosomes. In contrast, antibodies and albumin bound to FcRn (at two different sites, non-competitively) are protected from degradation. These are thus recycled in the plasma and transported to the basal pole of the cell by transcytosis. The recycling occurs towards the plasma pole. Transcytosis is bidirectional, from plasma to the interstitial area and from this area back to the plasma. The antibody and albumin protected by the FcRn are discarded following fusion of the endosome with the plasma membrane and liberation from FcRn at pH 7.
Figure 3
Figure 4
Principaux modèles pharmacocinétiques. (A) Modèle à un seul compartiment. D représentant la dose administré par voie IV, V le volume de distribution, CL la clairance, k10 la constance d’élimination. (B) Modèle à un seul compartiment identique au précédent, mais adapté à la voie sous-cutanée par adjonction d’un compartiment doté d’un volume nul et d’une constante d’absorption ka . (C) Modèle bi-compartimental (le plus adapté aux anticorps monoclonaux [AcMc]) avec un compartiment central plasmatique V1 et un compartiment périphérique V2. Le compartiment périphérique s’équilibre lentement avec le compartiment central selon deux constantes de transfert k12 et k21 permettant le transfert d’une quantité Q d’AcMc. La clairance est décrite comme se faisant à partir du compartiment central. (D) Modèle avec élimination saturable de type TMDD, C représentant la concentration du médicament libre, R la cible libre, RC le complexe cible-médicament, assortis des différentes constantes d’association, de transfert et d’élimination.
Main pharmacokinetic models. (A) Single-compartment model. D: IV dose administered; V: volume of distribution; CL: clearance; k10: elimination constant. (B) Single-compartment model, identical to the previous model, but adapted to subcutaneous administration by addition of a compartment with zero volume and ka constant absorption. (C) Bi-compartmental model (the best adapted for mAbs) with a V1 central plasma compartment and a V2 peripheral compartment. The peripheral compartment slowly equilibrates with the central compartment according to two transfer constants, k12 and k21 , which allow the transfer of a quantity, Q, of mAbs. The clearance is based on that from the central compartment. (D) Model with saturable elimination of type TMDD; C: concentration of free drug; R: free target; RC: drug-target complex, with different association constants, for transfer and elimination.
Figure 4
Tableaux
Auteurs
1 CHRU de Tours
Service d’oncologie médicale
2, boulevard Tonnellé
37044 Tours
France
2 CHRU de Tours
Service de pharmacologie médicale
2, boulevard Tonnellé
37044 Tours
France
3 Université de Tours
EA 7501 « GICC », équipe « PATCH »
Tours
France
Les anticorps monoclonaux (AcMc) à usage thérapeutique pour les cancers sont principalement des IgG1, plus rarement des IgG2 ou des IgG4. Leur activité thérapeutique est largement liée à leur spécificité antigénique. Cependant, la nature de la séquence peptidique, le pourcentage de séquences d’origine murine et la composition des chaînes glycosylées post-traductionnelles déterminent certaines caractéristiques de l’AcMc, parmi lesquelles l’activation de fonctions immunitaires effectrices, l’allo-immunogénicité et les propriétés pharmacocinétiques. Par ailleurs, les propriétés pharmacocinétiques sont sensibles à des paramètres liés à l’hôte ou à la maladie : charge antigénique/masse tumorale, type histologique de la tumeur, certains polymorphismes génétiques, présence d’allo-anticorps induits, intensité du syndrome inflammatoire, médicaments associés. Les études de pharmacocinétique sont donc essentielles pendant le développement clinique initial des AcMc, mais doivent être recommandées à chaque modification des indications thérapeutiques.
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