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Hépato-Gastro & Oncologie Digestive

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Anti-NS5A : mécanisme d’action, pharmacologie et spécificités virologiques Volume 23, supplément 1, Février 2016

Illustrations

  • Figure 1
  • Figure 2
  • Figure 3
  • Figure 4
  • Figure 5
  • Figure 6
  • Figure 7
  • Figure 8

Tableaux

Auteur
1 CHU de Grenoble,
Institut de Biologie et Pathologie,
Laboratoire de Virologie,
CS10217,
38043 Grenoble cedex 9,
France
2 Université Grenoble Alpes,
UVHCI,
F-38000 Grenoble,
France
3 CNRS,
UVHCI,
F-38000 Grenoble,
France
* Tirés à parts

Malgré son absence d’activité enzymatique connue, les rôles multiples de NS5A dans le processus de réplication du virus de l’hépatite C et plus particulièrement son interaction avec les réseaux membranaires nécessaires à la formation du complexe de réplication viral en font une cible de choix pour le développement de stratégies directement antivirales. Les molécules anti-NS5A dérivées d’un screening à haut débit sur réplicon ont montré une grande efficacité, de l’ordre du picomolaire, et une action sur un spectre relativement large de génotypes viraux. Ces inhibiteurs font maintenant partie intégrante des combinaisons antivirales sans interféron en association avec des anti-polymérases et/ou des anti-protéases. Leurs propriétés pharmacocinétiques permettent une administration en une dose quotidienne. Leur faible barrière génétique à la résistance est cependant à l’origine de l’émergence de variants résistants qui peuvent compromettre l’efficacité du traitement. Ces variants associés à la résistance sont localisés dans le domaine I de NS5A (au niveau des 100 premiers acides aminés). Leur recherche est difficile car la zone à séquencer est très variable et l’interprétation nécessite d’être adaptée à chaque génotype. La fréquence des polymorphismes avant traitement varie en fonction des génotypes mais, avec l’utilisation de combinaisons thérapeutiques, leur présence n’est pas actuellement clairement associée à une diminution du taux de réponse virologique soutenue. Les variants associés à la résistance semblent persister longtemps après l’arrêt du traitement et doivent être recherchés avant le choix d’une seconde ligne de traitement. Une deuxième génération de molécules anti-NS5A est actuellement en phase d’essais cliniques. Elles présentent une activité plus large sur l’ensemble des génotypes et seraient moins sensibles aux variants résistants.