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Bulletin du Cancer

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Twist au cœur de la métastase ? Volume 91, numéro 9, Septembre 2004

Auteur
  • Page(s) : 667
  • Année de parution : 2004

Auteur(s) : Philippe Jeanteur

Un récent Point sur du Bulletin du Cancer [1] a présenté de façon très claire les différents modèles théoriques du caractère métastatique des tumeurs primitives et souligné l’apport de la génomique fonctionnelle dans l’approche expérimentale de ce processus dans les travaux du groupe de Ramaswany et Golub [2]. Ceux-ci mettaient en évidence une signature moléculaire métastatique au travers d’un panel de gènes sur ou sous-exprimés dans les métastases mais sans pour autant leur assigner un rôle causal dans les différentes étapes du processus métastatique. Dans un travail tout récent d’une remarquable clarté, le groupe de Weinberg (incluant Ramaswany) franchit maintenant un pas très important dans cette direction par une dissection fine de ces différentes étapes d’où il ressort une rôle majeur pour un gène particulier, le facteur de transcription Twist impliqué dans la morphogenèse [3].
Ces auteurs ont utilisé un modèle animal idéalement adapté puisqu’il consiste en un panel de lignées isogéniques de tumeurs mammaires de souris, chacune capable d’aboutir à un stade caractéristique du processus métastatique lorsqu’elles sont greffées dans les glandes mammaires. Chacune des quatre lignées utilisées dérive d’une tumeur spontanée unique apparue chez une souris Balb/c sauvage : 1) la première (67NR) représente la tumeur primaire sans aucun caractère métastatique ; 2) la deuxième (168FARN) ne peut produire que des micrométastases ganglionnaires et s’arrête donc avant l’étape d’extravasation ; 3) la troisième (4T07) peut disséminer jusqu’au poumon mais sans y produire de nodules métastatiques faute de pouvoir y manifester un potentiel clonogénique ; 4) seule la quatrième (4T1) est capable de franchir toutes les étapes et donc de produire des nodules métastatiques.
Les auteurs ont alors établi les profils d’expression (transcriptomes) de ces quatre lignées, non pas en culture in vitro, mais après les avoir greffées dans la glande mammaire afin de les étudier dans leur contexte physiologique. Toute cette étude est fondée sur l’hypothèse que les propriétés métastatiques de chacune de ces lignées résultent de l’altération de l’expression d’un groupe spécifique de gènes. Ainsi les modifications dans les gènes impliqués dans l’étape la plus précoce d’intravasion (groupe de gènes X) seront présentes dans les cellules 168FARN, 4T07 et 4T1, celles correspondant à l’extravasion dans 4T07 et 4T1 (groupe de gènes Y) et celles manifestant le plein potentiel métastatique seulement dans 4T1 (groupe de gènes Z). Parmi ces différents gènes, le facteur de transcription Twist paraît particulièrement intéressant pour les raisons suivantes : 1) le messager et la protéine Twist sont fortement surexprimés dans les cellules 168FARN, 4T07 et 4T1 mais ni dans les cellules primaires 67NR, ni dans des cellules mammaires ou même immortalisées ; 2) Twist est un régulateur de la morphogenèse embryonnaire où il joue un rôle majeur dans l’induction des mouvements cellulaires et la réorganisation tissulaire qui sont des phénomènes déterminants du processus métastatique.
L’implication de Twist dans ce processus a été testée directement en bloquant son expression par des siARN dans les cellules 4T1. Ces cellules ont effectivement perdu leur aptitude à générer des métastases alors qu’elles ont conservé tout leur potentiel à proliférer ainsi qu’à former des tumeurs primaires, d’où la conclusion que l’expression continue de Twist est essentielle pour l’exécution correcte du programme métastatique. L’effet de Twist semble se situer au début de ce processus, à l’étape d’intravasation, puisque son inhibition dans les cellules 4T1par siARN ne permet plus leur présence continue dans le sang. Conformément à son rôle connu dans le développement chez la drosophile, Twist induit la transition épithélio-mésenchymateuse et la motilité cellulaire, ce que confirme la disparition de la cadhérine E et des caténines α, β et γ qui en sont les marqueurs moléculaires. Le messager Twist est surexprimé dans plusieurs lignées de tumeurs invasives et métastatiques mais il est absent dans des lignées non métastatiques, de même que dans le tissu mammaire sain. Sa surexpression semble préférentiellement associée aux carcinomes lobulaires invasifs où elle est observée dans 70 % des cas.
Quelle que soit la remarquable qualité de ce travail, il reste cependant encore un long chemin avant que cette observation puisse trouver une application clinique en termes de marqueur pronostique fiable. Il faudra pour cela évaluer non seulement la quantité de messager mais celle de la protéine et s’assurer aussi de sa localisation cellulaire, ce qui bute sur l’absence à ce jour d’anticorps utilisables à cette fin sur des échantillons humains.

Références

1. Raguenez G, Blanc E, Bénard J. Potentiel métastatique, caractère générique de la tumeur primitive ? Bull Cancer 2004 ; 91 : 129-32.

2. Ramaswany S, Ross KN, Lander ES, Golub TR. A molecular signature of metastasis in primary solid tumors. Nature Gen 2003 ; 33 : 49-54.

3. Yang J, et al. Twist, a master regulator of morphogenesis, plays an essential role in tumor metastasis. Cell 2004 ; 117 : 927-39.