John Libbey Eurotext

Bulletin du Cancer

MENU

Stratégies anti‐EGFR : vers une thérapie réellement ciblée ? Volume 91, numéro 7, Juillet - Août 2004

Auteur

Auteur(s) : Stéphane Vignot

Suite à la publication des résultats des études Intact montrant une absence de bénéfice en survie sans récidive ou globale de l’association du gefitinib à la chimiothérapie en première ligne de traitement des cancers du poumons non à petites cellules de stades avancés [1-3], de nombreuses questions se sont alors posées sur la pertinence du ciblage de l’EGFR, sur les interactions potentielles avec les cytotoxiques ou sur les possibilités de sélection des patients susceptibles de répondre au traitement anti-EGFR. Sur ce point, des travaux antérieurs avaient montré une absence de corrélation entre le niveau d’expression tumorale d’EGFR en immunohistochimie et la réponse au gefitinib [4, 5]. Deux articles, issus de travaux réalisés par deux équipes différentes à Boston et disponibles en ligne simultanément, permettent maintenant d’esquisser une réponse à cette problématique.
Le premier, publié dans Science [6], analyse la fréquence des mutations de l’EGFR sur des cancers pulmonaires non à petites cellules diagnostiqués au Japon (58 cas) ou aux États-Unis (61 cas) et non exposés au gefitinib. La recherche est effectuée par séquençage sur tissu tumoral frais et tissu normal. Des mutations d’EGFR sont retrouvées dans le domaine intracellulaire du récepteur préférentiellement chez les patients japonais (26 % versus seulement 1 % pour les Américains), en cas d’adénocarcinomes (21 % versus 2 % pour les autres types histologiques) et chez les femmes (20 % versus 9 % pour les hommes). Les mutations sont au total les plus fréquentes chez les femmes japonaises atteintes d’adénocarcinome (57 %) correspondant au profil des répondeurs au gefitinib dans les études cliniques. Elles correspondent dans cette étude à des mutations ponctuelles du codon 858 (L858R) ou à des délétions concernant les codons 746 à 753 du gène. Dans le tissu tumoral, la recherche de mutations dans les gènes de 57 autres récepteurs à activité tyrosine kinase s'est avérée négative. Enfin, aucune mutation d’EGFR n’a été retrouvée au niveau des contrôles réalisés en tissu sain. La deuxième partie de l’analyse a alors porté sur la sensibilité au traitement anti-EGFR. Les effectifs analysés sont limités avec l’analyse de 5 tumeurs ayant répondu au gefitinib et de 4 patients progressifs sous traitement (problème de disponibilité de tissu frais). Les résultats sont toutefois explicites avec 5 mutations retrouvées chez les répondeurs et aucune chez les non-répondeurs. Ces effectifs restent évidemment fort réduits mais l’analyse statistique retrouve un lien significatif entre la présence d’une mutation d’EGFR et la réponse au gefitinib (p = 0,0027). Des travaux in vitro ont complété ces données avec la recherche de mutations d’EGFR dans quatre lignées cellulaires issues de tumeurs pulmonaires non à petites cellules. La seule lignée présentant une mutation d'EGFR (L858R) se trouve être celle où l’inhibition in vitro de la voie EGFR par gefitinib est la plus importante.

Dans le deuxième article, publié dans le New England Journal of Medecine [7], l’idée princeps était de rechercher des mutations d’EGFR dans les tumeurs de patients répondeurs ou non au gefitinib. Cette recherche a été également réalisée par séquençage à la fois sur la tumeur et sur du tissu normal. Seuls de petits effectifs ont pu là aussi être considérés avec des prélèvements issus de 9 patients répondeurs au gefitinib. Aucune anomalie dans le domaine extracellulaire n’a été détectée mais des mutations dans le domaine tyrosine kinase d’EGFR ont été retrouvées dans les tumeurs de 8 des 9 patients (sans mutation au niveau du tissu pulmonaire normal). Là aussi, on retrouve des délétions des codons 747 à 750 atteignant donc la même région que celle décrite dans l'article de Science ou des mutations ponctuelles (L858R mais aussi L861Q, G719C). Par comparaison, aucune mutation d'EGFR n’était retrouvée chez 7 patients atteints de cancer pulmonaire non à petites cellules non répondeurs au gefitinib. D’où à nouveau une relation statistiquement significative entre la présence d’une mutation et la réponse au gefitinib (p < 0,001). Les auteurs ont également cherché à estimer la fréquence de ces mutations sur une population de 25 tumeurs pulmonaires non exposées au gefitinib (dont 15 carcinomes bronchoalvéolaires, connus pour répondre plus favorablement). Sur ce petit échantillon, 2 cas de mutations EGFR ont été retrouvés (chez 2 carcinomes bronchoalvéolaires). Enfin, des expériences de transfection sur lignée cellulaire ont été mises en œuvre avec des vecteurs codant pour les séquences EGFR muté identifiées. Les mutations du domaine tyrosine kinase ne semblent pas affecter la stabilité de la protéine mais, après ajout d’EGF, l’activation d’EGFR est plus que doublée en cas de mutation par rapport aux cellules transfectées par un vecteur EGFR wild-type. L’exposition au gefitinib in vitro conduit en outre à une meilleure inhibition de cette induction pour EGFR muté.

Même s’il paraît difficile d’envisager une application immédiate de ces données en pratique clinique, ces deux articles permettent enfin de mieux comprendre les mécanismes moléculaires associés à la sensibilité au gefitinib et permettront de guider les stratégies ultérieures de développement des thérapies anti-EGFR.

1. Giaccone G, Herbst RS, Manegold C, et al. Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer : a phase III trial : Intact 1. J Clin Oncol 2004 ; 22 : 777-84.

2. Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH, et al. Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer : a phase III trial : Intact 2. J Clin Oncol 2004 ; 22 : 785-94.

3. Fayette J, Le Chevalier T, Soria JC. Implications thérapeutiques du récepteur du facteur de croissance épidermique dans le cancer bronchique. Bull Cancer 2003 ; 90 (Spec) : S233-40.

4. Bailey L, Kris M, M W. Tumor EGFR membrane staining is not clinically relevant for predicting response in patients receiving Gefitinib (Iressa, ZD1839) monotherapy for pretreated advanced non-small-cell lung cancer : Ideal 1 and 2. Proc Am Assoc Cancer Res 2003 ; 44 : abstr LB-170.

5. Le Guen Y, Sabatier L, Le Chevalier T, Soria JC. Thérapeutiques moléculaires ciblées en cancérologie bronchique. Bull Cancer 2003 ; 90 : 1055-61.

6. Paez JG, Janne PA, Lee JC, et al. EGFR Mutations in lung cancer : Correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 2004 (in press).

7. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2004.