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Bulletin du Cancer

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Régulation du cycle cellulaire des cellules exposées aux radiations ionisantes Volume 86, numéro 4, Avril 1999

Auteurs
Laboratoire de biophysique, Faculté de médecine J.-Lisfranc, 15, rue Ambroise-Paré, 42023 Saint-Etienne Cedex 02.

Comment les dommages de l’ADN sont-ils transduits en signaux intracellulaires qui contrôlent la régulation du cycle cellulaire ? Il a été montré récemment que la protéine ATM (ataxia telangectasia mutated) et/ou le complexe protéique DNA-PK (DNA-dependent protein kinase), deux protéines kinases activées par les dommages de l’ADN, pourraient induire un arrêt de la progression cellulaire en activant la protéine suppresseur de tumeur p53. La p53 activée agit comme facteur de transcription et régule l’expression de nombreux composants impliqués dans les voies de régulation du cycle cellulaire. Le plus connu, la protéine p21WAF1/CIP1, est un inhibiteur des CDK, une famille de protéines kinases connues comme régulateurs clés de la progression du cycle cellulaire. p21WAF1/CIP1 est capable d’inhiber de nombreuses CDK, mais est plus efficace envers les cyclines de G1/S. D’autres inhibiteurs de CDK, p27KIP1 et p15INK4b, sont induits par les radiations ionisantes et contribuent à l’arrêt en G1. Il a également été montré que l’arrêt en G2 radio-induit nécessitait une phosphorylation inhibitrice de la kinase cdc2, via une voie de signalisation ATM-dépendante. Les régulateurs du cycle cellulaire sont des cibles privilégiées des processus oncologiques et peuvent être responsables d’une réponse défaillante des cellules tumorales aux radiations ionisantes. La fonction principale de l’arrêt en G1 passant par p53 permet l’élimination des cellules ayant des lésions de l’ADN alors que l’arrêt en G2 jouerait au contraire un rôle essentiel dans la survie des cellules irradiées. Les mécanismes de surveillance du cycle cellulaire, et plus particulièrement de l’arrêt en G2, offrent un nouvel éventail de cibles potentielles et il se développe une pharmacologie de G1 et G2 visant à potentialiser l’effet des radiations ionisantes. La suppression de l’arrêt en G2 par les méthylxantines comme la caféine ou les inhibiteurs des protéines kinases comme la staurosporine et UCN-01 (7-hydroxystaurosporine) sensibilise les cellules aux radiations ionisantes. Ces données n’ont pas conduit à des applications cliniques mais confirment que viser à supprimer l’arrêt en G2 peut être une stratégie importante pour la thérapie des cancers.