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Bulletin du Cancer

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Biotransformation des taxoïdes par les cytochromes P450 humains : relation structure-activité Volume 84, numéro 2, Février 1997

Auteurs
INSERM U. 75, Université René-Descartes, 156, rue de Vaugirard, 75730 Paris Cedex 15, France.

Le métabolisme des taxoïdes a été étudié in vitro en utilisant des microsomes hépatiques humains. La formation du 6a-hydroxypaclitaxel est beaucoup plus importante que celle des autres métabolites hydroxylés sur la chaîne latérale initialement caractérisés chez le rat. Contrairement au paclitaxel, les études réalisées in vitro avec des microsomes hépatiques humains et in vivo chez l’animal montrent que le métabolisme du docétaxel est indépendant de l’espèce et que la première étape de métabolisation conduit à la formation du dérivé hydroxylé sur le tert-butyl de la chaîne latérale en C13. La comparaison de la biotransformation des taxoïdes avec le contenu en différents CYP des microsomes humains et avec leurs activités enzymatiques respectives montre que 2 isoformes sont impliquées dans le métabolisme des taxoïdes. Le CYP2C est responsable de l'hydroxylation en position 6a et le CYP3A4 des hydroxylations intervenant sur la chaîne latérale du paclitaxel et du docétaxel. Ces observations ont été confirmées par des expériences d’inhibition faisant appel à des inhibiteurs chimiques spécifiques et à des anticorps spécifiques de cytochrome P450. L’effet d’agents antinéoplasiques fréquemment associés aux taxoïdes en chimiothérapie a été testé in vitro sur le métabolisme du paclitaxel et du docétaxel. Utilisés à dose thérapeutique, la vincristine, la vinblastine, la doxorubicine et le cisplatine ont un effet inhibiteur modéré ou nul, de même que la cimétidine, la ranitidine et la diphénylhydramine utilisées pour réduire les effets secondaires des traitements par les taxoïdes. Chez des patients recevant une médication à base de barbituriques, l’hydroxylation de la chaîne latérale du paclitaxel et du docétaxel est fortement stimulée à la suite de l’induction des isoformes 3A. Ces résultats démontrent que le métabolisme du paclitaxel et du docétaxel est réalisé par 2 isoformes différentes de CYP dans le foie humain et que des interactions peuvent modifier l’efficacité thérapeutique des taxoïdes lors d’une chimiothérapie.