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Virologie

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Virus de l'hépatite B : réplication et mécanismes d'action des antiviraux Volume 1, numéro 3, Mai - Juin 1997

Auteurs
Inserm U. 271, 151, cours Albert-Thomas, 69003 Lyon et Service d'hépato-gastroentérologie, Hôtel-Dieu, 69002 Lyon

Le virus de l'hépatite B (VHB) est un virus à ADN circulaire partiellement bicaténaire qui appartient à la famille des Hepadnaviridae, dont l'une des particularités est de répliquer son génome par l'intermédiaire d'une transcriptase inverse virale. Le VHB est à l'origine d'infections chroniques dont les conséquences sont redoutées : hépatite chronique active, cirrhose et carcinome hépatocellulaire. Il n'est pas cytopathogène et c'est le conflit immunitaire entre la réponse cytotoxique contre les hépatocytes infectés et la persistance de l'infection virale qui est à l'origine des lésions hépatiques chroniques. Les traitements actuellement disponibles, vidarabine monophosphate et interféron alpha, permettent d'annuler la réplication et d'induire une rémission de l'hépatopathie chez seulement 20 à 40 % des patients. Le développement de nouveaux agents antiviraux de la classe des analogues de nucléosides a largement bénéficié des études d'enzymologie, biochimie et génétique de la transcriptase inverse virale. Ainsi, il est maintenant possible de déterminer de façon précise le mécanisme d'action moléculaire de ces analogues de nucléoside. Parmi les nouveaux analogues de nucléosides en cours de développement clinique, il a pu être démontré que le 3TC (lamivudine) inhibe l'activité transcriptase inverse de la polymérase virale par un mécanisme de terminaison de chaîne. Le penciclovir possède une activité anti-ADN polymérase mais aussi une activité d'inhibition de l'amorçage de la transcription inverse. Un des problèmes majeurs du traitement par analogue de nucléoside est la nécessité d'une administration prolongée en raison de la longue demi-vie des hépatocytes infectés (100 jours) et de l'ADN viral super-enroulé qui représente l'équivalent d'un minichromosome viral. L'élimination virale complète va donc nécessiter l'administration de l'agent antiviral pendant une durée supérieure à un an. Compte tenu de la variabilité génétique du VHB, cela va être à l'origine de la sélection de virus mutés dans le gène de la polymérase et résistants aux analogues de nucléosides. Une mutation ponctuelle dans le site catalytique YMDD de la polymérase virale est à l'origine de la résistance du VHB au 3TC chez 10 à 15 % des patients traités. Ces données nouvelles indiquent la nécessité de poursuivre les recherches sur les analogues de nucléosides exerçant une activité anti-VHB afin d'établir des stratégies d'associations thérapeutiques, mais aussi d'associer des traitements possédant une action sur le versant immunologique. Nos connaissances de l'immunopathologie des infections chroniques à VHB ont grandement bénéficié des modèles de souris transgéniques chez lesquelles il a pu être démontré que certaines cytokines pourraient avoir deux types d'action : stimulation de la lyse des hépatocytes infectés, mais aussi activité antivirale propre et indépendante de l'activité cytolytique. Les différentes expérimentations visant à induire une rupture de tolérance immunitaire par le biais d'une vaccinothérapie spécifique sont prometteuses et indiquent que cette approche pourrait être efficace. Il reste à en déterminer les modalités exactes : injection de protéines virales recombinantes, de peptides, de vaccine recombinante ou d'ADN nu. D'autres stratégies de thérapie génique utilisant des oligonucléotides antisens, des protéines virales mutées exerçant un effet dominant négatif ou des ribozymes sont en cours d'expérimentation.