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Virologie

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Vecteurs neurotropes atténués et défectifs dérivés du virus de l'herpès simplex de type 1 (HSV1) Volume 5, numéro 2, Mars - Avril 2001

Auteurs
Centre de génétique moléculaire et cellulaire, CNRS UMR 5534 UCBL, Université Claude-Bernard Lyon 1, 43, boulevard du 11-Novembre 1918, 69622 Villeurbanne Cedex

L'intérêt principal des vecteurs de transfert de gène dérivés du virus de l'herpès simplex de type 1 (HSV1) réside dans la possibilité d'exploiter les multiples adaptations de ce virus, vis-à-vis du système nerveux. Nous soulignerons en particulier la capacité d'HSV1 à pénétrer dans le système nerveux après infection d'un tissu périphérique, la dissémination trans-synaptique des particules virales, l'établissement en latence du génome viral dans les neurones sensitifs, ainsi que la présence dans le génome viral de promoteurs neurospécifiques forts et de gènes contrôlant la neuro-invasivité et la neurovirulence. Des progrès importants ont été acquis récemment dans notre connaissance de la biologie moléculaire de ce virus, tout particulièrement en ce qui concerne la nature des récepteurs cellulaires permettant l'infection, la structure et la fonction du seul promoteur restant actif pendant la phase de latence, les mécanismes contrôlant l'expression des gènes portés par le génome viral et la réponse cellulaire face à l'infection virale. L'application au modèle herpétique des concepts et des outils moléculaires développés dans d'autres champs de la vectorologie et de la thérapie génique (promoteurs spécifiques de tissu, promoteurs inductibles, systèmes de recombinaison spécifique de site), ainsi que l'apport de technologies propres à HSV1 (cosmides et chromosomes artificiels portant l'ensemble des gènes viraux) permettent aujourd'hui de manipuler le génome herpétique, de manière à réduire sa toxicité et à contrôler de manière rigoureuse l'expression des transgènes portés par ce virus. Ainsi, il est devenu possible aujourd'hui de construire des nouvelles générations de vecteurs herpétiques défectifs qui sont non pathogènes pour l'organisme receveur, tout en permettant une expression transgénique à long terme. Des vecteurs atténués, capables de se répliquer de manière lytique seulement dans certains types cellulaires, et en particulier dans des cellules cancéreuses, ont également été développés. Grâce à l'ensemble de ces développements, il a été possible récemment d'utiliser des vecteurs herpétiques atténués pour le traitement de glioblastomes chez l'homme. Les résultats de la phase I de ces protocoles cliniques, encore en cours d'évaluation, se révèlent d'ores et déjà extrêmement encourageants.