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Virologie

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Les dangers de la thérapie génique Volume 7, numéro 4, Juillet 2003

Auteur
Unité d‘épidémiologie et physiopathologie des virus oncogènes, Institut Pasteur
  • Page(s) : 301
  • Année de parution : 2003

Auteur(s) : Nancy Stella Cuervo

Unité d'épidémiologie et physiopathologie des virus oncogènes, Institut Pasteur

Le rAAV2 (recombinant adeno-associated virus) semblait un vecteur prometteur dans la thérapie génique. Il a été utilisé dans des essais pour le traitement des maladies génétiques chroniques telles que l'hémophilie et la mucoviscidose. Ce vecteur permet de réaliser l'expression durable et stable des gènes étrangers à fonction « thérapeutique » après son administration directe dans les tissus cibles chez l'animal comme chez l'homme. 
De précédents travaux ont montré que les génomes des vecteurs comme le rAAV2 et aussi de vecteurs rétroviraux s'intègrent dans les chromosomes des cellules cibles à de basses fréquences. L'insertion du vecteur dans les chromosomes des cellules cibles n'est pas aléatoire et provoquerait des dérégulations de ces cellules. De plus, d'autres travaux ont démontré d'importantes modifications cellulaires dues à l'insertion de gènes à fonction thérapeutique chez la souris et chez deux humains traités par thérapie génétique pour immunodéficience sévère. 
Dans ce travail, Kay et al. ont caractérisé les sites d'intégration du vecteur rAAV2 dans les chromosomes des hépatocytes murins. L'ADN extrait des hépatocytes de souris ayant reçu le vecteur par injection intra-hépatique a été séquencé. Les résultats montrent que, sur le site d'intégration, les délétions sont fréquentes et de taille variable, allant de 0,3 kb à 2 kb. D'autre part, l'intégration s'effectue de façon préférentielle dans des gènes actifs dont les produits s'expriment dans le foie. L'analyse de l'expression de ces gènes révèle une dérégulation de production. D'autres conséquences de l'intégration dans les cellules cibles dépendraient aussi du type de mécanisme utilisé pour l'intégration. Dans le cas du rAAV2, l'intégration de l'ADN viral dépend totalement des protéines des cellules cibles. C'est ainsi que la possibilité que le vecteur soit intégré dans des régions chromosomiques « non exprimées » est plus grande et présenterait des conséquences moins importantes au niveau cellulaire. À la différence des vecteurs rétroviraux, les conséquences au niveau cellulaire peuvent être plus importantes, puisqu'ils utilisent leur propre intégrase pour leur intégration. Un tel mécanisme pourrait entraîner des insertions préférentielles dans des gènes cellulaires actifs. 
L'utilisation du rAAV2 dans la thérapie génique humaine devrait être évaluée au cas par cas. Un rapport bénéfice/risque doit être pris en compte avant son utilisation. 
Ces résultats nous montrent que la banalisation de la thérapie génique n'est pas pour demain.

Référence

Nakai H, Montini E, Fuess S, Storm TA, Grompe M, Kay MA. AAV serotype 2 vectors preferentially integrate into active genes in mice. Nature Genet 2003 ; 34 : 297-302.