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Virologie

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La protéase du VHC régule l‘IRF3, un facteur de transcription impliqué dans la résistance cellulaire aux infections virales Volume 7, numéro 4, Juillet 2003

Auteur
Laboratoire de Virologie, CHU Purpan, Toulouse
  • Page(s) : 301
  • Année de parution : 2003

Auteur(s) : Anne Boulestin

Laboratoire de Virologie, CHU Purpan, Toulouse

L'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) évolue vers la chronicité dans 80 % des cas. La persistance du virus est facilitée par l'émergence rapide de mutations adaptatives mais résulterait également d'une inhibition de la réponse immune de l'hôte, probablement par des facteurs viraux. Les facteurs régulateurs de l'interféron (IRF) jouent un rôle central dans l'établissement d'un état antiviral dans la cellule. L'IRF3 est un facteur de transcription présent à l'état latent dans le cytoplasme de la cellule, activé par une kinase non encore identifiée. L'IRF3 phosphorylé est transloqué dans le noyau où il active la transcription des interférons de type I et de plusieurs autres gènes impliqués dans la résistance aux infections virales. La réplication du VHC provoque l'activation de l'IRF3 : le contrôle de cette voie pourrait donc se révéler déterminant pour la persistance du virus. 
Dans cette étude, les auteurs ont observé une inhibition de la translocation de l'IRF3 dans des cellules Huh7 porteuses de réplicons VHC génomiques dérivés d'une souche de génotype 1b. Cette inhibition est maintenue après infection de ces cellules par le virus Sendaï, habituellement puissant activateur de l'IRF3. En revanche, l'élimination des réplicons VHC par de fortes doses d'interféron alpha permet de restaurer l'activation de l'IRF3 par le virus Sendaï. De même, l'expression de gènes induits par l'IRF3 comme l'IFNβ, l'ISG56, l'ISG15 et Rantes, est perturbée par l'expression d'une ou de plusieurs protéines du VHC. L'expression du complexe NS3/4A produit une inhibition significative de l'IRF3 qui n'est pas obtenue lors de l'expression des protéines core-E1-E2-p7 ou des autres protéines non structurales. Le complexe NS3/4A agit en bloquant l'accumulation de l'IRF3 phosphorylé ainsi que sa translocation vers le noyau. Cette activité nécessite l'association des protéines NS3 et NS4A sous forme de complexe : en effet, chaque protéine est individuellement incapable d'inhiber l'IRF3. La perturbation de la voie de l'IRF3 dépend de l'activité sérine protéase du complexe NS3/4A : son abolition par l'insertion d'une mutation ou par un antiviral spécifique permet de restaurer la phosphorylation de l'IRF3 et sa translocation vers le noyau. Le blocage de l'IRF3 semble variable selon les « souches » de réplicon : son induction par le virus Sendaï n'est pas bloquée dans les cellules porteuses d'un réplicon présentant de faibles niveaux de multiplication. L'IRF3 régule la réplication du VHC : la transfection d'un mutant de l'IRF3 actif de manière constitutive diminue légèrement le niveau de réplication, tandis que la transfection d'un mutant inactif entraîne une très forte augmentation de la multiplication des réplicons. L'IRF3 jouerait donc un rôle important dans les interactions virus-hôte. L'inhibition de l'IRF3 favoriserait la persistance du virus mais pourrait aussi être impliquée dans la résistance à l'interféron alpha puisque les promoteurs de nombreux gènes induits par l'interféron présentent des séquences cibles pour l'IRF3. Les antiviraux dirigés contre la protéase du VHC permettraient, outre le blocage de la réplication virale, de restaurer certaines voies de défense de l'hôte.

Référence 

Foy E, Li K, Wang C, et al. Regulation of interferon regulatory factor-3 by the hepatitis C virus serine protease. Science 2003 ; 300 : 1145-8.