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Virologie

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Comment la protéine Nef du VIH1 inhibe l'apoptose cellulaire par interaction avec la protéine p53 Volume 6, numéro 2, Mars - Avril 2002

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  • Année de parution : 2002

L'infection par le VIH1 cause une déplétion progressive du nombre des lymphocytes CD4 et une altération de leur fonction, amenant à l'immunodéficience associée au sida. La protéine Nef du VIH apparaît être un déterminant clé de la déplétion des lymphocytes CD4 in vivo. Elle a la capacité de se lier à de nombreuses protéines de transduction du signal cellulaire et ainsi suivant son action sur divers composants du cycle viral, tant cellulaires que viraux, permettrait d'augmenter la production virale.

Dans cette étude [1], est mise en évidence pour la première fois une interaction directe de Nef avec p53, en utilisant des protéines Nef et p53 purifiées. La région de 57 acides aminés en N-terminal de Nef est la région prédominante impliquée dans l'interaction avec p53. Les auteurs avaient précédemment montré que Nef pouvait se lier spécifiquement à un complexe multi-protéique contenant la protéine p53 [2]. L'interaction de Nef avec p53 apparaît être une propriété conservée du VIH1, retrouvée pour différents isolats, et existe aussi chez le SIV. Les auteurs se sont intéressés à déterminer les conséquences de l'interaction de Nef avec p53. Ils ont en particulier regardé l'effet de Nef sur l'apoptose p53-dépendante induite après irradiation par les UV. Les résultats montrent que des cellules MOLT-4 électroporées avec la protéine Nef résistent à la mort cellulaire induite par les UV, et que cela est dû à l'interaction de Nef avec p53. L'inhibition de l'apoptose par Nef est dose-dépendante, ce qui met en évidence l'effet spécifique de Nef. Les expériences montrent par ailleurs que Nef diminue l'interaction de p53 avec ses séquences cibles ADN, et induit la perte de l'activation transcriptionnelle médiée par p53. Les auteurs ont alors cherché à identifier le mécanisme par lequel Nef agit sur la p53 et pour cela a été testé l'effet de Nef sur l'induction du niveau de p53 suite à des irradiations par les UV, phénomène qui provoque en temps normal une augmentation de la quantité de p53, de par sa stabilisation. Il apparaît que la liaison de Nef à p53 entraîne une perte de l'induction de la protéine p53 et plus précisément que Nef réduit fortement la demi-vie de p53 dans les cellules. Il a été vérifié que la quantité de Nef exprimée durant l'infection de cellules par le VIH1 est aussi suffisante pour protéger les cellules de l'apoptose induite par irradiation UV.

Ainsi ces résultats apportent un élément nouveau quant à la manière dont la protéine Nef influe sur la réplication virale : Nef augmenterait celle-ci en prolongeant la viabilité des cellules infectées en bloquant l'apoptose médiée par la p53. Par ailleurs, il est à mentionner qu'un autre mécanisme d'inhibition de l'apoptose par Nef existe, par interaction avec des kinases de la famille src Lck, et Fyn et MAPK.

La capacité de Nef à inhiber l'apoptose est sûrement une de ses caractéristiques lui permettant d'augmenter la réplication virale et doit être mise en relation avec l'augmentation de la pathogénicité liée à l'expression de Nef durant l'infection in vivo. Cet effet de Nef sur l'apoptose rejoint celui de protéines virales, telles E1A, E6 et d'autres, qui ont la capacité de moduler l'apoptose par interaction avec p53 [3].

1. Greenway AL, McPhee DA, Allen K, et al. Human immunodeficiency virus type 1 Nef binds to tumor suppressor p53 and protects cells against p53-mediated apoptosis. J Virol 2002 ; 76 : 2692-702.

2. Greenway A, Azad A, McPhee D. Human immunodeficiency virus type 1 Nef protein inhibits activation pathways in peripheral blood mononuclear cells and T-cell lines. J Virol 1995 ; 69 : 1842-50.

3. Teodoro JG, Branton PE. Regulation of apoptosis by viral gene products. J Virol 1997 ; 71 : 1739-46.

L. Hameau
Laboratoire de virologie et EA 3489, Hôpital Henri-Mondor, Créteil