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Les récepteurs Notch et leurs ligands : implications dans l‘hématopoïèse


Hématologie. Volume 10, Numéro 1, 41-6, Janvier-Février 2004, Mini‐revue


Résumé   Summary  

Auteur(s) : Evelyne Lauret , Inserm U362‐Pavillon de recherche 1 Institut Gustave Roussy, 39, rue Camille Desmoulins, 94805 Villejuif, France .

Résumé : La signalisation par Notch joue un rôle clé dans le développement normal de nombreux tissus en régulant la différenciation, la survie, et\ou la prolifération, et chaque choix dépendant essentiellement du contexte cellulaire. Les récepteurs Notch et leurs ligands (Jagged et Delta) sont des protéines transmembranaires. La liaison du récepteur Notch avec son ligand exprimé sur la cellule voisine provoque des événements protéolytiques qui conduisent à la translocation du domaine intracellulaire de Notch vers le noyau. Ce domaine y interagit avec des facteurs de transcription comme CSL, activant la transcription de gènes de type hélice‐boucle‐hélice comme HES‐1. Ceux‐ci induisent à leur tour l‘expression de facteurs de transcription spécifiques de tissu qui vont réguler le destin de la cellule. Tout au long de la formation des cellules hématopoïétiques, la signalisation par Notch exerce un rôle majeur dans la survie, la prolifération, et\ou le choix de différenciation. Ainsi, au niveau de la cellule souche hématopoïétique, Notch favorise l‘autorenouvellement aux dépens de la différenciation, tandis qu‘il oriente la différenciation du précurseur lymphoïde vers la lignée T aux dépens de la lignée B. De rares pathologies sont associées à des mutations dans les gènes codant pour les protéines impliquées dans la voie de signalisation de Notch. Parmi les trois pathologies les plus connues, une seule affecte l‘hématopoïèse (une leucémie aiguë lymphoblastique), les autres étant d‘une part, une affection neurologique d‘apparition tardive (Cadasil) et d‘autre part, un défaut du développement embryonnaire (syndrome d‘Alagille). Ces trois pathologies sont associées à des mutations dans les gènes Notch1, Notch3 et Jagged1, respectivement. L‘ensemble de ces données illustre bien le rôle fondamental joué par Notch au cours du développement et plus particulièrement dans le maintien du système hématopoïétique.

Mots-clés : cellule souche, différenciation\\autorenouvellement, différenciation T\\B, Alagille, Cadasil

Illustrations

Figure 1. Schéma résumant un des modes de signalisation de la protéine Notch. Dans l‘appareil de Golgi, une convertase de type furine clive la protéine Notch néoformée, générant ainsi une molécule dimérique composée d‘une partie extracellulaire et d‘une partie transmembranaire. L‘interaction entre Notch et son ligand provoque un changement conformationnel qui autorise une métalloprotéase de la famille ADAM (TACE) à effectuer un 1er clivage dans la sous‐unité transmembranaire. Un 2e clivage réalisé par un complexe comprenant les présenilines et la nicastrine libère la partie intracellulaire de Notch (ICN). Une fois dans le noyau, ICN interagit avec les protéines régulatrices CSL ce qui a pour conséquence de déplacer les complexes répresseurs liés à CSL et de recruter à la place des coactivateurs. Ces nouveaux complexes autorisent la transcription des gènes codant pour les protéines de type HES qui vont à leur tour modifier la transcription de gènes spécifiques des lignées.


 

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