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Le démembrement de la stomatocytose héréditaire : de la stomatine à Caenorhabditis elegans


Hématologie. Volume 3, Numéro 6, 501-8, Novembre-Décembre 1997, Mini-revues et revues


Résumé   Summary  

Auteur(s) : Jean Delaunay, Gil Tchernia, .

Résumé : La stomatocytose héréditaire tient son nom de la forme des globules rouges, appelés stomatocytes, découverts en 1961 chez deux malades atteintes d'anémie hémolytique congénitale. Les stomatocytes présentent une dépression rectiligne en leur centre, au lieu de la dépression circulaire observée dans les hématies normales. Progressivement, néanmoins, un fâcheux amalgame s'établit entre stomatocytes et stomatocytose. Toutes les anémies hémolytiques congénitales avec stomatocytes ne correspondent pas en effet à la description princeps. Aujourd'hui, l'entité stomatocytose héréditaire a éclaté. Nous présenterons, dans la première partie de cette revue, la nouvelle classification des anémies hémolytiques congénitales avec stomatocytes. L'une d'entre elles est la stomatocytose héréditaire associée à une hyperhydratation des hématies, ainsi qu'à l'absence, ou la réduction très prononcée, d'une protéine transmembranaire et ubiquiste, la stomatine. La stomatine est codée par le gène EPB72. Sa fonction est inconnue. L'absence de stomatine, au demeurant, ne constitue probablement pas le primum movens de la maladie. Plusieurs autres anémies hémolytiques héréditaires avec stomatocytes seront décrites : d'abord, la stomatocytose héréditaire avec hématies déshydratées (aussi nommée xérocytose héréditaire), affection à « géométrie variable », la stomatocytose observée dans le syndrome Rhnull et, finalement, dans diverses situations mal étiquetées. On suppose que toutes ces conditions résultent de mutations de canaux ou transporteurs ioniques. Ne disposant cependant d'aucun indice substantiel au niveau des protéines, stomatine exceptée, la recherche de gènes candidats a été entreprise par clonage positionnel. Dans la deuxième partie, nous reviendrons sur la stomatine et son gène. Aucun gène homologue n'est connu dans le génome humain. En revanche, de tels homologues, les gènes mec-2 et unc-24, ont été trouvés dans le nématode primitif Caenorhabditis elegans. Le gène mec-2 code pour une protéine associée à un transport dans certains neurones sensoriels. Le gène unc-24 code pour une protéine, dans certains neurones moteurs, mais sa relation avec un transport n'a pas été établie jusqu'à maintenant. Des mutations affectant les deux gènes sont connues.

Mots-clés : anémies hémolytiques héréditaires, stomatocytes, stomatine, Caenorhabditis elegans.

Illustrations

ARTICLE

C'est à Lock et al. [1] que l'on doit la description princeps de la stomatocytose héréditaire dans une famille britannique. Chez une mère et sa fille, une anémie hémolytique héréditaire avec diminution de la résistance osmotique évoqua une sphérocytose héréditaire. Néanmoins, les hématies présentaient une forme inédite : « Stained films show that many of the red cells of both patients contain a well demarcated linear unstained area across their centre... ; because this appearence suggests a mouth-like orifice in the cell, we have chosen to use the term of "stomatocytosis" to describe the condition. » Il n'échappa pas aux auteurs que cette nouvelle affection était peu sensible à la splénectomie.
Glader et al. [2] rapportèrent, chez une femme et son fils, d'ascendances française et irlandaise, deux cas d'anémie hémolytique héréditaire accompagnée de stomatocytes, ainsi que d'acanthocytes et de cellules-cibles, et, fait surprenant, assortie d'une augmentation de la résistance osmotique. Cette nouvelle affection reçut d'abord le nom de desiccytose, puis de xérocytose (du grec xéros, sec) héréditaire, terminologie aux connotations osmotiques, et non plus morphologiques.
Dans une famille écossaise, Stewart et al. [3] découvrirent la pseudohyperkaliémie familiale. Il s'agit d'une élévation artefactuelle de la kaliémie, qui survient in vitro quand le sang prélevé est laissé quelques heures à température ambiante. Ce signe en apparence alarmant s'accompagne pourtant d'une kaliémie normale in vivo, comme le montre la mesure immédiate après le prélèvement. La pseudohyperkaliémie familiale s'apparente au cas précédent de xérocytose héréditaire. Aux trois syndromes cités, ainsi qu'à d'autres, on associa rapidement des anomalies de concentrations et des flux des cations Na+ et K+. Le mode de transmission est dominant dans tous les cas. L'inflation des cas d'anémies hémolytiques héréditaires avec stomatocytes créa, en définitive, une situation confuse.
Dans la première partie de cette revue sera exposé le remembrement de la stomatocytose héréditaire originelle. Une protéine, aujourd'hui nommée stomatine, attira précocement l'attention dans la stomatocytose avec hématies hyperhydratées [4], mais paraît être aujourd'hui un phénomène secondaire. Néanmoins, la stomatine est riche d'enseignement. Il s'agit d'une protéine transmembranaire et de très large distribution tissulaire. Elle doit faire partie d'un complexe protéique dans lequel figurerait un transporteur ionique. Récemment, on a reconnu à son gène, le gène EPB72, deux gènes homologues dans le nématode primitif Caenorhabdtitis elegans. L'un d'entre eux au moins code pour une protéine associée à un transporteur au sein de neurones sensoriels. Des mutations affectant les deux gènes sont connues. Nous développerons cet aspect fondamental dans la deuxième partie de la revue.

L'inventaire nosologique revisité

La stomatocytose héréditaire avec hématies hyperhydratées (overhydrated) (OHSt)

De façon synoptique, les principales caractéristiques de l'OHSt sont présentées dans le tableau I, en parallèle avec celles de la stomatocytose héréditaire avec hématies déshydratées, aussi appelée xérocytose héréditaire (DHSt) (cf. infra), de manière à mieux faire apparaître le contraste entre les deux affections. Nous adjoindrons quelques précisions dans le texte.
Dans l'OHSt, le pourcentage des stomatocytes (figure 1) est variable et peut être faible. La raison de cette variabilité n'est pas connue et commande un examen vigilant des lames. Le principe de l'ektacytométrie en gradient d'osmolalité, initialement défini par Clark et al. [5], est exposé de façon très didactique dans une récente revue [6]. Il est illustré dans la figure 2. Des valeurs quantitatives ayant trait au VGM et la CCHM sont présentées en détail dans un chapitre de livre rédigé par Palek et Lux [7]. Le bouleversement de la concentrarion des cations Na+ et K+ a été étudié de façon approfondie par plusieurs groupes [8-10]. Les flux des cations monovalents prennent en compte, de manière générale et non exhaustive, (1) le transport actif, médié par la Na+, K+-ATPase et inhibé par l'ouabaïne, des ions sodium (efflux) et potassium (influx), (2) le co-transport Na+, K+, 2Cl-, inhibé par les diurétiques de l'anse de Henle (furosémide, bumétanide), et (3) la « fuite » des ions Na+ (vers la cellule) et des ions K+ (vers le plasma), dont on ne connaît pas la protéine responsable.
Le déséquilibre des concentrations cationiques intra-érythrocytaires génère une modification des mouvements de l'eau. L'eau emprunte un canal spécifique, l'aquaporine [11], protéine ubiquiste. Pourquoi la correction de l'hydratation cellulaire est-elle imparfaite, laissant une hyperhydratation dans le cas présent (et une déshydratation dans le cas suivant) ? La réponse à cette question est inconnue.
Une observation-clé, faite en 1982 [4], a trait à l'absence ou une réduction prononcée d'une protéine appelée d'abord protéine 7.2b, puis stomatine (figure 3). Ce stigmate, très spécifique de l'OHSt, a une haute valeur diagnostique.
Une autre observation, récente et d'une grande importance pratique, concerne la splénectomie. Elle est peu efficace sur l'hyperhémolyse, mais de plus, pour des raisons incomprises, elle est dangereuse car elle induit une augmentation du risque thromboembolique : thromboses artérielles, thromboses veineuses profondes, embolies pulmonaires, thrombophlébites superficielles notamment [12].

La stomatocytose héréditaire avec hématies déshydratées (DHSt)

De nouveau, les principales caractéristiques de la DHSt sont présentées dans le tableau I, en contrepoint de celles de l'OHSt. Le déplacement vers la gauche de la courbe ektacytométrique en gradient d'osmolalité (figure 2) est l'image en miroir de celle observée dans l'OHSt (Lande et Mentzer [13]). Les anomalies des flux cationiques mettent en jeu les systèmes mentionnés à propos de l'OHSt. À cause de leur déshydratation, les cellules en cause furent appelées tour à tour dessiccytes [2], puis xérocytes [14], enfin stomatocytes déshydratés. Il était en effet souhaitable qu'une nomenclature prît en compte les caractéristiques morphologiques comme critère d'appel. De même que dans l'OHSt, la splénectomie est peu efficace sur l'hyperhémolyse et induit une augmentation du risque thromboembolique [12].

Ainsi, dans l'OHSt et la DHSt, les variations des concentrations et les flux cationiques sont comparables, mais leur degré différent. Ils ne constituent pas, en pratique, un élément diagnostique discriminant. Leur détermination, enfin, est délicate.

Anémie hémolytique congénitale avec élévation des phosphatidylcholines de la membrane érythrocytaire (HPCHA)

La première description de l'HPCHA est due à Jaffé et Gottfried [15]. Le cas fut découvert dans une famille nombreuse originaire de la République Dominicaine. L'anomalie principale est la proportion anormalement élévée des phosphatidylcholines au sein de la bicouche lipidique. D'autres cas exceptionnels furent rapportés [16-19]. Là de nouveau, la splénectomie est peu efficace. À propos de l'HPCHA, les investigations restèrent fragmentaires. L'on ne parvint pas à dégager un tableau biologique caractéristique. En revanche, on reconnut à cette affection une forte ressemblance avec la DHSt, et notamment des anomalies de transport des cations [17]. Nous ne les redétaillerons pas ici. Réciproquement, une élévation des phosphatidylcholines de la bicouche lipidique fut observée dans des cas initialement étiquetés DHSt [20]. La tendance actuelle est de faire entrer la HPCHA dans le cadre de la DHSt. Le titre d'un article récent : Hereditary hemolytic disease with increased red blood cell phosphatidylcholine and dehydration : one, two, or many disorders ? [21] traduit les hésitations suscitées par cette affection.

Pseudohyperkaliémie héréditaire (HPHK) et DHSt

Nous passons maintenant à un trait génétique considéré, au début, comme sans lien avec une anémie hémolytique héréditaire, la pseudohyperkaliémie familiale [3]. Sa description fut suivie d'un nombre substantiel de publications très convergentes. La découverte fortuite d'une hyperkaliémie majeure (7-9 mEQ/l) est alarmante, et d'autant plus déroutante que le porteur ne présente aucune des causes connues d'hyperkaliémie ...et est en vie avec un électrocardiogramme normal ! Toutes les publications disponibles concluent à une augmentation artefactuelle de la kaliémie qui se développe, le prélèvement sanguin accompli, lorsque l'échantillon est laissé quelques heures à température ambiante avant le dosage. Nous appellerons pseudohyperkaliémie héréditaire (HPHK) cette particularité génétique. Le trait est transmis selon le mode dominant.
Aucune anomalie érythrocytaire associée n'est mentionnée dans la plupart des descriptions. Néanmoins, dans le cas princeps [3], une DHSt fut ultérieurement mise en évidence [22]. Il reste donc à établir la fréquence de l'association entre HPHK et DHSt, sachant que la DHSt peut avoir une expression clinique latente. De façon réciproque, un cas de DHSt s'avéra associé à une HPHK [D. Dhermy, communication personnelle].

Pseudohyperkaliémie héréditaire (HPHK) et DHSt (chroniques), et ascite chyleuse périnatale

Très récemment, la DHSt connut une nouvelle et importante extension, débordant le cadre de l'hématologie. Entezami et al. [23] ont rapporté la co-existence d'une DHSt (chronique, comme c'est toujours le cas) et d'une ascite restreinte à la période périnatale. Ces auteurs ne font pas état d'HPHK. Il est important de noter que les éléments du syndrome furent transmis, en bloc, de façon dominante.
À peu près au même moment, Dommergues et al. [24] rapportèrent un cas similaire, mais assorti d'une spectaculaire HPHK. Ainsi se trouvait formé, au complet, un syndrome génétique nouveau, associant DHSt et HPHK (chroniques), ainsi qu'une ascite périnatale. Les différentes manifestations étant co-transmises, elles dérivent, selon toute vraisemblance, d'une mutation unique qui affecterait un gène codant pour un canal ou un transporteur ionique. Des questions critiques dès lors sont posées. Pourquoi les mutations d'un gène supposé unique donnent-elles lieu, en apparence, à des syndromes à « géométrie variable » : 1) HPHK isolée, 2) DHSt + HPHK, ou 3) DHSt + HPHK + ascite ? Pourquoi, dans le dernier cas, les mutations s'expriment-elles de façon chronique au niveau des hématies, et de façon transitoire au niveau de l'abdomen ?

Notion d'hématies à activité procoagulante

La splénectomie n'a que peu d'effet tant sur l'OHSt que sur la DHSt, comme nous l'avons signalé, mais favorise en revanche la survenue d'accidents thromboemboliques [12]. Cette observation présente une importance cruciale dans la conduite du traitement. On peut se demander comment des stomatocytes (hyper- ou déshydratés), une fois la splénectomie accomplie, prédisposent aux thromboses. Ce fait pourrait être rapproché, au moins pour la DHSt, du caractère procoagulant que les hématies sont à même d'acquérir dans certaines conditions [25]. La prostaglandine E2, molécule-signal lancée par les plaquettes lors du processus de la coagulation, induit à des concentrations infimes, une fuite d'ions K+ des hématies vers le milieu extérieur. Cette fuite est inhibée par la charybdotoxine et le clotrimazole. Ces composés s'exercent sur le canal « Gardos », médiant une fuite d'ions K+ dont la particularité est d'être dépendante de l'ion Ca2+. Il en résulte in fine une déshydratation des hématies, qui développeraient dès lors des propriétés procoagulantes, sans que l'on connaisse le détail du phénomène.

Anémie hémolytique héréditaire avec stomatocytes associée au syndrome de déficience Rh

L'absence ou la réduction importante des antigènes Rhésus (Rh) est associée à une anémie hémolytique sévère avec stomatocytes, une diminution de la résistance osmotique et une augmentation des flux cationiques monovalents. Les rares données de la littérature suggèrent que les stomatocytes sont du type hyperhydraté [26]. Ainsi se définit le phénotype Rhnull. La stomatine a été mise hors de cause assez précocement [27]. Le syndrome de déficience Rh peut résulter de lésions homozygotes qui altèrent directement l'expression des gènes RHD et RHCE, situés en 1p34-p36 : on a affaire au phénotype Rhnull amorphe, rare. Il peut aussi résulter d'une lésion génétique non liée à la région 1p34-p36, mais qui entrave la mise en place du complexe Rhésus au sein de la bicouche lipidique. On a dès lors affaire au phénotype Rhnull, dit régulateur, ou au phénotype Rhnull, dit « Rhmod ». Le phénotype Rhnull régulateur, le plus fréquemment rencontré, est en général associé à des mutations du gène RH50 (6p11-p21.1), codant pour la protéine RH50 [28]. La relation entre ces anomalies génétiques et l'apparition de stomatocytes est inconnue.

Anémies hémolytiques héréditaires non étiquetées avec présence de stomatocytes

Dans quelques rares cas d'anémies hémolytiques congénitales extrêmement sévères, de transmission récessive, parfois accompagnées de manifestations non-hématologiques (insuffisance rénale avec perte sodée, manifestations neurologiques, et notamment cérébelleuses), des stomatocytes ont été observés sur frottis en parallèle avec d'autres types d'hématies anormales (résultats non publiés). On ne dispose d'aucun indice sur le gène candidat dans ces affections.

Ovalo-stomatocytose du Sud-Est asiatique

Dans de nombreux pays (Thaïlande, Philippines, Nouvelle-Guinée-Papouasie) se rencontre, avec une incidence élevée, un trait génétique nommé ovalo-stomatocytose du Sud-Est asiatique (SAO). Il n'y a aucun symptôme clinique à l'état hétérozygote mais l'homozygotie est létale in utero. Les frottis sanguins (chez les hétérozygotes) montrent une proportion très élevée d'ovalo-stomatocytes. Cette affection génétique sort cependant du cadre de la présente revue. En effet, il n'existe aucune anomalie des concentrations et des flux cationiques.
Nous préciserons cependant certains caractères remarquables de la SAO. Elle est associée à une délétion de 27 nucléotides du gène EPB3, codant pour la protéine AE1 (bande 3), protéine membranaire catalysant elle-même l'échange des anions (Cl- et HCO3- entre le globule rouge et le plasma, dans le cadre global de la respiration). Le long domaine cytoplasmique de la protéine AE1 joue, en outre, un rôle déterminant dans les propriétés mécaniques des hématies. La protéine AE1 SAO porte une délétion de neuf acides aminés, à la jonction même de ses segments cytoplasmique et membranaire. Alors qu'il n'existe pas d'hyperhémolyse (à l'état hétérozygote) et que les hématies semblent circuler de façon normale, l'examen ektacytométrique dévoile une absence absolue de déformabilité ! Il y a là un paradoxe insoluble dans l'état actuel des connaissances. Le trait « SAO » confère une protection à l'égard de Plasmodium falciparum.

La stomatine

La stomatine et son gène chez l'homme

Tous les cas d'OHSt explorés à cet égard ont montré l'absence ou une réduction marquée de la protéine 7.2b [4, 29-31]. Un point étrange, cependant, est que, dans les cas connus (hétérozygotes), la protéine 7.2b est complètement absente. Plus que d'une mutation du gène EPB72, l'absence de stomatine résulterait de l'altération d'une autre protéine, participant à des remaniements post-traductionnels de la protéine 7.2b, ou d'un défaut de son attachement à une protéine membranaire. Pour autant, le paradoxe subsisterait entre hétérozygotie et présence d'une anomalie s'exprimant en totalité (effet dominant négatif). Malgré ces incertitudes, la protéine 7.2b fut rebaptisée stomatine [32].

L'ADNc stomatine fut cloné au début des années 90 [32, 33]. L'ARNm stomatine comporte 2.2 et 3.1 kb (cf. infra), dont 864 bases pour sa séquence codante (288 acides aminés ; 31.5 kDa). La stomatine est une protéine transmembranaire, qui comporte un court segment exoplasmique, une seule traversée de la bicouche lipidique, et un long segment cytoplasmique. On ignore le statut oligomérique de la stomatine. Elle participe de façon probable à un complexe protéique, au sein de la bicouche lipidique, dans lequel figurerait un transporteur ou un canal ionique. La stomatine est basique, phosphorylée, grâce à une protéine-kinase dépendante de l'AMPc, et palmitoylée [34]. Sa fonction présumée est la modulation d'un canal ou d'un transporteur ionique, directement ou par l'intermédiaire d'une autre protéine. Le gène EPB72 couvre approximativement 40 kb et comprend 7 exons [35]. Son promoteur est riche en G+C, dépourvu de boîte TATA, a une séquence de reconnaissance pour le facteur InR, et ne présente qu'un site d'initiation de la transcription. L'existence de deux sites de polyadénylylation rend compte des deux formes d'ARNm stomatine mentionnées plus haut. Le gène EPB72 se situe en 9q34.1 [36, 37], non loin du point de cassure responsable de la translocation bcr-abl (9q34), et s'exprime dans de nombreux types cellulaires : fibroblastes, cellules HeLa, par exemple. Il n'a pas d'homologue connu du gène ELB72 dans le génome humain.
Renforçant les doutes exprimés sur le rôle de l'absence de stomatine dans la genèse de l'OHSt, la séquence de l'ADNc stomatine se révéla normale dans plusieurs cas d'OHSt [36, 38]. Des résultats non encore publiés indiquent que des souris, dont le gène codant pour la stomatine a été inactivé, ont des globules rouges normaux (N. Mohandas, communication personnelle). La tendance à ce jour est donc de considérer que l'absence de stomatine est plus une conséquence que la cause première de l'OHSt. La protéine primitivement altérée, et son gène, sont redevenus des inconnus.
Dès lors, seules des méthodes génétiques d'envergure sont à même de faire avancer les connaissances dans l'OHSt (et la DHSt). La découverte d'une anomalie caryotypique, ne fût-ce que dans une famille, restreindrait de façon providentielle la partie du génome à explorer. Sinon, il faut cartographier le génome à grande échelle. La technique la plus générale est le genome wide search. Elle consiste, en bref, à rechercher une liaison entre la maladie et un ou plusieurs des nombreux microsatellites qui balisent l'ADN humain [39] et dont plusieurs milliers sont connus, ainsi que leurs séquences environnantes. Les microsatellites sont des séquences où se répéte un nombre variable de fois, selon les chromosomes, un motif oligonucléotidique : variable number of dinucleotide repeats (VNDR) ou variable number of tandem repeats (VNTR). Plus le nombre de versions possibles d'un microsatellite est élevé, plus il est dit polymorphe et plus il est informatif.
Les microsatellites sont amplifiés (PCR) grâce à des amorces appropriées. La longueur (nombre des répétitions) des produits de PCR est déterminée par électrophorèse. L'ampleur de la tâche requiert des moyens automatisés. Ainsi, au sein des familles, on peut tracer la transmission de la maladie et de tel ou tel allèle d'un microsatellite. Une indépendance de transmission indique une absence de liaison. Une co-transmission fréquente suggère au contraire une liaison, sachant que les recombinaisons naturelles, lors de la méïose, tendent à diminuer cette fréquence. Un paramètre, le lod score, permet de calculer une valeur au-dessus de laquelle il est permis d'envisager l'existence d'une liaison avec un risque donné. La disponibilité de familles nombreuses et le caractère dominant de la transmission, comme c'est le cas dans l'OHSt et la DHSt, accélèrent la localisation du gène candidat.
L'étape suivante, résumée de façon très simplifiée, consiste à restreindre la région d'ADN où se situe le gène candidat, et, finalement, à cloner ce gène. Elle représente un très long parcours.

Les homologues de la stomatine chez le nématode primitif Caenorhabditis elegans

Le gène EPB72 est donc en passe d'être invalidé comme gène candidat de l'OHSt. Sa connaissance devait néanmoins déboucher sur des observations surprenantes, à travers une ressemblance avec deux gènes du nématode primitif Caenorhabditis elegans, les gènes mec-2 et unc-24. Le gène mec-2 code pour une protéine liant un canal ionique (Na+) mécanosensoriel aux microtubules du cytosquelette. L'ADNc de la protéine MEC-2 correspond à 481 acides aminés. La séquence centrale présente une grande ressemblance avec la stomatine humaine (65 % d'identité et 85 % de similarité) [40]. Des mutations du gène mec-2 entraînent une anomalie fonctionnelle des neurones correspondants. Des mutations du gène mec-2 créent des souches de Caenorhabditis elegans insensibles au toucher.
Le gène unc-24 est nécessaire à la locomotion de Caenorhabditis elegans et interagit avec des gènes qui affectent la réponse du ver aux anesthésiques volatils. Il comporte un domaine présentant une homologie avec la stomatine (et donc avec le produit du gène mec-2), ainsi qu'un domaine semblable à des protéines de transport des lipides (telle que la sterol transport protein 2) [41]. Des mutations du gène unc-24 entraînent des difficultés dans le déplacement du nématode vers l'avant, en particulier quand on applique de petites tapes sur sa région caudale, ainsi qu'une perturbation, encore que moins marquée, dans ses mouvements vers l'arrière.
Ces données fragmentaires peuvent faire considérer la stomatine comme une protéine de liaison, fonctionnant au sein d'une assemblée multiprotéique. Dans les hématies humaines, cependant, les protéines partenaires de la stomatine restent inconnues.

CONCLUSION

Le redécoupage nosologique des anémies hémolytiques héréditaires avec stomatocytes, que nous avons présenté aujourd'hui, subira demain de nouvelles retouches, quand les mutations en cause auront été identifiées au niveau du génome. Dans l'immédiat, trois points nous semblent importants : 1) le regroupement probable en une entité unique, compliquée dans de rares cas par une ascite, de la DHST et de l'HPHK ; 2) l'induction par la splénectomie d'une prédisposition aux accidents thromboemboliques dans l'OHSt et la DHSt ; et 3) les incertitudes persistantes quant aux gènes-candidats mais, a contrario, les suggestions inattendues venues de Caenorhabditis elegans pour la stomatine, protéine toujours orpheline de fonction et (au moins directement) de pathologie héréditaire.

Remerciements

Nous remercions les Drs G. Stewart, C. Poyart et M. Marden pour leurs discussions stimulantes, ainsi que Mme le Dr T. Cynober, le Dr P.O. Schischmanoff et Mme M. Garnier pour l'obtention des résultats concernant la DHSt, présentés dans l'iconographie. Les données concernant l'OHSt dérivent d'une étude antérieure [30]. Ce travail fut soutenu par l'Institut de la Santé et de la Recherche Médicale (U. 299) et la Fondation pour la Recherche Médicale.

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