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Hématologie

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Plaidoyer pour le dépistage échographique systématique précoce des toxicités cardiovasculaires post-traitement par cyclophosphamide-doxorubicine-vincristine-prednisone avec ou sans rituximab Volume 26, numéro 3, Mai-Juin 2020

La survie à cinq ans postlymphome non hodgkinien (LNH) étant d’environ 72 %, la qualité de la survie au long cours reste une préoccupation majeure dans la prise en charge des patients traités par cyclophosphamide-doxorubicine-vincristine et prednisone (CHOP) ou CHOP + rituximab (R-CHOP). Les données sur la cardiotoxicité des traitements par CHOP et R-CHOP sont très disparates, certaines études rapportant uniquement les toxicités selon les critères CTCAE (pour common terminology criteria for adverse events) de grade 3-4 (i.e. : symptomatique au repos), d’autres uniquement les cardiomyopathies toxiques (baisse de la fraction d’éjection ventriculaire gauche [FEVG] > 10 %), mais le plus souvent il n’existait pas de dépistage échographique systématique. Le risque cumulé de cardiomyopathies post-CHOP ou R-CHOP a été évalué à 0,6-4 % à un an et à 2,2-9,4 % à huit ans de la fin du traitement [1]. Sont incriminées, essentiellement, les anthracyclines responsables de dysfonction ventriculaire gauche – la toxicité cardiaque des cyclophosphamides étant très précoce, à type de péricardite, myocardite ou cardiomyopathie, et essentiellement rapportée dans la littérature pour des doses > 1,5 g/m2/j.

Cette méta-analyse publiée dans The Lancet Haematology, basée sur 137 études publiées entre 1984 et 2019, incluant 21 211 patients traités par CHOP ou R-CHOP, aboutit à plusieurs conclusions concernant la cardiotoxicité de ces deux traitements [2] :

  • elle est la même avec et sans rituximab (i.e. pour CHOP et R-CHOP),
  • elle est la même quel que soit l’intervalle entre les doses (< ou ≥ 21 jours),
  • elle conduit exceptionnellement à une interruption du traitement (< 0,0001 %) (0-0,05),
  • le taux d’évènements cardiovasculaires de grade 3-4 CTCAE (pour common terminology criteria for adverse events) rapportés est relativement faible : 2,35 % (IC95% : 1,81-2,93), ces toxicités prédominant significativement chez les femmes et chez les sujets de plus de 65 ans,
  • le taux de cardiomyopathies estimé est de 4,62 % (2,25-7,65) avec un taux significativement supérieur en cas de contrôle échographique systématique (11,7 versus 1,64 % ; p = 0,017). En effet, la grande majorité des altérations de la FEVG restent pauci- ou asymptomatiques et surviennent précocement dans la première année post-traitement (jusqu’à 98 % selon une étude [4]). En l’absence d’intervention, la dysfonction ventriculaire gauche s’aggrave progressivement et le plus souvent silencieusement, du fait des mécanismes de compensation (vasoconstriction périphérique, activation du système rénine-angiotensine). C’est en raison de cette aggravation progressive et silencieuse que les valeurs du taux d’insuffisance cardiaque passent de 0,6-4 % à un an à 5,2-9,4 % à huit ans, et que l’on décrit des cardiomyopathies toxiques plusieurs années après traitement. Le pronostic des insuffisances cardiaques postanthracyclines est sévère avec un taux de mortalité rapporté de 9 % à cinq ans et de 24 % à 10 [3]. Or, dépistées à un stade présymptomatique, ces anomalies sont potentiellement réversibles. L’instauration précoce, dans les six mois, d’un traitement type inhibiteur de l’enzyme de conversion et/ou β-bloquant permet de stabiliser, voire d’améliorer la fonction systolique ventriculaire gauche.

Les toxicités « tardives » rapportées seraient donc le plus souvent la résultante de toxicités précoces (première année) non diagnostiquées qui se seraient progressivement aggravées, et qui aurait pu être évitées.

Nous insistons donc sur les recommandations des sociétés de cardio-oncologie pour ne pas sous-évaluer ce risque d’insuffisance cardiaque qui concernerait environ 11 % des patients, cela afin de permettre d’instaurer un traitement adapté le plus précocement possible [5] :

  • évaluation cardio-oncologique (consultation, électrocardiogramme, échocardiographie complète avec FEVG et mesure du strain ventriculaire gauche et dosage de la troponine pour valeur de référence) avant administration d’anthracyclines,
  • suivi par biomarqueur =  dosage de la troponine dans les 72 h de chaque cure de CHOP ou de R-CHOP,
  • une échographie cardiaque est indiquée avant la cure suivante en cas d’ascension de la troponine, afin de dépister une toxicité précoce et d’introduire un traitement cardioprotecteur pour la suite du traitement,
  • une échographie de contrôle (FEVG et strain) est indiquée en fin de traitement, à six mois puis à un, à trois et à cinq ans.

Enfin d’autres pistes, telles le remplacement de la doxorubicine par l’épirubicine, la pixantrone ou l’ajout du dexrazoxane, ont été proposées et méritent encore d’être considérées.

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