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Hématologie

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Mécanisme d’hypermutation somatique des gènes des immunoglobulines Volume 5, numéro 6, Novembre-Décembre 1999

Auteur
Unité INSERM 474 et Unité d’immunologie clinique, hôpital Henri-Mondor, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Créteil Cedex.

Le processus d’hypermutation somatique des gènes variables (V) des immunoglobulines est un mécanisme majeur de diversification du répertoire des lymphocytes B. Il est à la base de la maturation de l’affinité des anticorps lors de la réponse aux antigènes dépendants des lymphocytes T. Les mécanismes moléculaires et biochimiques responsables du processus d’hypermutation sont actuellement inconnus. Cependant, les résultats d’études réalisées in vitro ou dans des modèles de souris exprimant un transgène d’immunoglobulines, ont permis de définir certaines caractéristiques de ce processus : 1) il survient lors d’une étape extrêmement brève de la différenciation des cellules B au niveau des centres germinatifs ; 2) les mutations intéressent essentiellement le gène variable et la région adjacente en 3’ du segment V(D)J réarrangé ; 3) le domaine de mutation s’étend en 3’ à partir du promoteur jusqu’à la région intronique J-C ; 4) les mutations sont en majorité des substitutions nucléotidiques, mais les insertions et les délétions sont possibles ; 5) les séquences en cis du locus des immunoglobulines sont indispensables au déclenchement (ou la régulation) du processus d’hypermutation. La mise en évidence du rôle du promoteur des immunoglobulines et des séquences enhancers du locus des immunoglobulines, dans l’hypermutation somatique, suggère un lien entre la transcription et l’hypermutation. Cependant les éléments de cette interaction restent encore mystérieux. L’analyse des mutations des gènes immunoglobulines des cellules B pathologiques a montré la présence de mutations somatiques dans la majorité des cas de lymphomes. Ceci suggère que le processus oncogénique est intervenu au moment, ou après, le passage dans le centre germinatif. La mise en évidence récente et inhabituelle de lymphocytes B mémoires exprimant des gènes variables totalement germinaux dans un déficit humoral chez l’homme pourrait permettre d’approcher certaines étapes impliquées dans la régulation du processus d’hypermutation somatique.