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Hématologie

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Les voies de signalisation plaquettaire : peut-on les "séquencer" ? Volume 4, numéro 5, Septembre-Octobre 1998

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L'activation plaquettaire se définit par des fonctions bien caractérisées telles que le changement de forme, la sécrétion granulaire, l'agrégation et la rétraction du caillot. Une intense "machinerie" intracellulaire se déploie à partir de signaux extracellulaires pour assurer ces fonctions. La thrombine est un des agonistes les plus puissants quant au recrutement et à l'agrégation plaquettaire médiée par la liaison du fibrinogène à son récepteur adhésif : le complexe GPIIb/IIIa ou intégrine alphaIIbbeta3. Les nombreux processus biologiques consécutifs à la liaison de la thrombine à la membrane plaquettaire sont en grande partie contrôlés par des phénomènes de phosphorylation s'organisant en voies de signalisation. Schématiquement, la voie de la phospholipase Cbeta couplée à la protéine G assure le premier relais intracellulaire et serait générateur de "régulateurs" tels que la protéine kinase C, la pleckstrine phosphorylée mais aussi de modifications de la partie cytoplasmique de beta3. Ce signal inside-out permettrait à l'intégrine de changer de conformation et de lier le fibrinogène. Le complexe GPIIb/IIIa activé s'associe au cytosquelette et serait à l'origine du signal outside-in qui induit l'activation d'un grand nombre de voies telles que les tyrosine kinases, les phosphatidylinositol 3 kinases, les MAP kinases, les phosphatases... Certaines de ces voies et/ou des métabolites de la signalisation peuvent être associés à des fonctions plaquettaires bien précises : ainsi la phosphorylation de la "cortactine" est impliquée dans le changement de forme, la phosphatidylinositol 3 kinase (p 85) joue un rôle dans la stabilisation des agrégats et l'une des MAP kinases (p 44), dans des événements "post-agrégation". Cependant la description de cette séquence d'événements n'est que schématique car en réalité ils font partie de véritables "réseaux intégrés". Trois processus biochimiques au moins gouvernent cette remarquable organisation : la réorganisation du cytosquelette à la suite de la liaison du fibrinogène à l'intégrine, la structure de protéines transductrices de la signalisation qui contiennent des domaines SH2, SH3 et PH facilitant les interactions intermoléculaires et les phénomènes de cross-talk entre les différentes voies. Élucider les mécanismes de tels réseaux ouvre des perspectives excitantes et prometteuses.