John Libbey Eurotext

Hématologie

MENU

Le ligand de Mpl (thrombopoïétine) et régulation de la production plaquettaire Volume 1, numéro 2, Mars - Avril 1995

Auteurs
INSERM U. 362, PR1, institut Gustave-Roussy, 94805 Villejuif.

La mégacaryocytopoïèse est un système de différenciation cellulaire complexe qui aboutit à la production plaquettaire. Les études sur la régulation de la production plaquettaire ont été pendant des années dominées par deux concepts : 1) la régulation de la mégacaryocytopoïèse s'effectue indépendamment à deux niveaux cellulaires. Les temps précoces sont régulés par un ou des facteurs de croissance essentiellement prolifératifs. Les temps tardifs sont régulés par une autre ou d'autres cytokines qui jouent un rôle différenciant en induisant une polyploïdisation, une maturation cytoplasmique des mégacaryocytes et finalement la production de plaquettes. 2) L'existence d'un facteur de croissance humoral spécifique de la mégacaryocytopoïèse, agissant essentiellement sur les temps tardifs de la différenciation. L'hypothèse de ce facteur humoral appelé thrombopoïétine (TPO) a été développé il y a 35 ans en s'inspirant du modèle de l'érythropoïétine. De nombreux facteurs de croissance hématopoïétiques ont été isolés. Deux d'entre eux, l'IL-3 et à un degré moindre le GM-CSF, facteurs de croissance non spécifiques de lignée, se comportent comme des MK-CSF. Les cytokines de la famille de l'IL-6 (IL-6, LIF, IL-11 et oncostatine M) qui ont également une action très large sur l'hématopoïèse et de nombreux autres systèmes cellulaires agissent sur les temps tardifs de la différenciation mégacaryocytaire. En revanche, malgré de nombreux travaux, la TPO n'a pu être purifiée, si bien que de nombreux auteurs ont suggéré que la mégacaryocytopoïèse n'était pas régulée par un facteur de croissance spécifique. Un équilibre entre facteurs de régulation positive et inhibiteurs d'origine plaquettaires aurait pu suffire à contrôler la production plaquettaire. La découverte de la TPO est venue d'une recherche très éloignée de la mégacaryocytopoïèse et qui concernait un nouvel oncogène viral. En effet, le virus murin MPLV (myéloproliferative leukemia virus) porte dans son génome l'oncogène v-mpl. Le proto-oncogène c-mpl code pour un récepteur de facteur de croissance hématopoïétique dont l'expression et la fonction sont restreintes à la lignée mégacaryocytaire. En utilisant le récepteur Mpl, les ADN complémentaires de son ligand ont été isolés chez l'homme, le cochon, le chien et la souris. In vivo et in vitro, la molécule recombinante capable de se fixer et d'activer le récepteur Mpl possède à la fois les propriétés de la thrombopoïétine (TPO) et d'un facteur stimulant la croissance des colonies issues de progéniteurs mégacaryocytaires (MK-CSF). Elle a une analogie structurale avec l'érythropoïétine. L'activité biologique plasmatique de ce facteur est inversement corrélée au chiffre de plaquettes. Cette molécule (Mpl-L/TPO/MK-CSF) a toutes les caractéristiques du facteur de croissance humoral qui régule physiologiquement la production plaquettaire.