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Hématologie

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L'intégrine alphaIIbbêta3 : de la biologie cellulaire aux médicaments antithrombotiques Volume 3, numéro 5, Septembre-Octobre 1997

Auteurs
  • Mots-clés : complexes GP IIb-IIIa (intégrine alphaIIbbêta3), plaquettes, thrombasthénie de Glanzmann, stratégies antithrombotiques.
  • Page(s) : 407-15
  • Année de parution : 1997

La progression rapide de nos connaissances sur le rapport structure/fonction des récepteurs plaquettaires ouvre de larges perspectives pour la conception et l'utilisation de nouvelles thérapeutiques antithrombotiques. Les plaquettes interviennent au niveau de l'hémostase primaire en premier lieu en adhérant sur les sites des lésions vasculaires, puis elles s'activent et, grâce à leur capacité à s'agréger, elles forment le clou plaquettaire. Le complexe GP IIb-IIIa (intégrine alphaIIbbêta3) est le récepteur responsable de l'agrégation plaquettaire. Grâce en partie à l'étude de la thrombasthénie de Glanzmann, maladie héréditaire résultant de défauts des gènes codant pour cette intégrine, les domaines impliqués dans la fonction des complexes GP IIb-IIIa ont été identifiés. Circulant sous une forme non active, GP IIb-IIIa subit des changements de conformation lors de l'activation plaquettaire, avec en particulier la formation d'un ligand-binding pocket responsable de la fixation du fibrinogène ou du facteur von Willebrand. Ces transformations s'effectuent sous le contrôle des domaines intracytoplasmiques des deux sous-unités. Les protéines adhésives assurent l'agrégation en formant des ponts entre les plaquettes. Différentes catégories d'anticorps monoclonaux permettent de suivre ces changements de conformation et de les quantifier, servant ainsi de marqueurs de l'activation plaquettaire in vitro. En bloquant la fonction des complexes GP IIb-IIIa à une étape de l'activation commune à tous les agonistes physiologiques, les fragments Fab chimériques de l'anticorps monoclonal 7E3 (RéoPro; abciximab) constituent une nouvelle thérapeutique antithrombotique très puissante. L'utilisation de RéoPro chez les patients à haut risque thrombotique artériel se développe actuellement. Les peptides (p.e. integrilin) ou substances chimiques (p.e. lamifiban) sont des inhibiteurs de petite taille des sites actifs des complexes GP IIb-IIIa. Ils représentent des alternatives intéressantes aux anticorps monoclonaux avec des efficacités de plus courte durée. Une grande nouveauté est l'apparition de thérapeutiques anti-GP IIb-IIIa actives par voie orale.