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Hématologie

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L'évolution des érythroleucémies de Friend : un processus hautement intégré ? Volume 4, numéro 3, Mai-Juin 1998

Auteurs

L'érythroleucémie induite par le complexe rétroviral de Friend chez la souris est un remarquable modèle d'un processus leucémogène multi-étape. La phase précoce de la maladie est caractérisée par l'expansion polyclonale d'érythroblastes dans la rate des animaux infectés. Cette phase préleucémique est le résultat de l'activation constitutive et/ou anormale du récepteur à l'érythropoïétine (EpoR) par son interaction avec la glycoprotéine d'enveloppe (gp55) du virus. Au cours de la phase tardive de la maladie, des clones de cellules leucémiques émergent de cette population polyclonale et sont caractérisés par deux altérations génétiques récurrentes. La première est l'inactivation de la fonction du gène suppresseur de tumeur p53 ; la seconde est la surexpression du gène Spi-1/PU.1 par insertion rétrovirale. Plusieurs approches expérimentales indiquent que chacune de ces altérations est impliquée dans la dérégulation du contrôle normal de la prolifération et de la différenciation des érythroblastes. Nous décrivons un système hétérologue utilisant des érythroblastes primaires aviaires, qui permet une étude clonale de la contribution des altérations spécifiques de la maladie de Friend à la transformation érythroblastique. Nous montrons que l'expression de Spi-1 modifie profondément le contrôle normal de la réponse des érythroblastes primaires à l'Epo et induit leur prolifération en présence de SCF. L'activité de Spi-1/PU.1 dans ce système est dépendante de sa coopération avec une forme activée du récepteur à l'érythropoïétine [EpoR(R129C)], qui mime l'activation constitutive ou anormale résultant de l'interaction entre gp55 et EpoR. Bien que sans effet par elle-même, l'expression d'une p53 mutée renforce les effets de Spi-1/PU.1 sur la différenciation et la survie de ces cellules. Ces observations suggèrent que l'évolution de l'érythroleucémie de Friend est un processus hautement intégré dans lequel la fonction de Spi-1/PU.1 ou des événements contrôlés par cette protéine au cours de la phase tardive de la maladie dépend de signaux spécifiques émanant des formes de EpoR activées au cours de la phase préleucémique. L'existence d'un tel système ouvre la perspective de disséquer, au niveau moléculaire, la nature précise de cette coopération.