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Hématologie

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Inactivation des gènes de cytokines Volume 2, numéro 1, Janvier - Février 1996

Auteur
U. 363 INSERM-ICGM, laboratoire d'oncologie cellulaire et moléculaire, 27, rue du faubourg Saint-Jacques, 75014 Paris, France.

Les très nombreuses études utilisant des cytokines recombinantes réalisées in vitro, ainsi que différents modèles de surexpression de ces facteurs in vivo, ont suggéré que les cytokines participent au contrôle de l'hématopoïèse, de la lymphopoïèse et à la régulation des réponses immunitaire, allergique et inflammatoire. Cependant ces études n'ont pas permis de définir précisément l'importance du rôle exercé par chaque cytokine in vivo. Par exemple, les quantités de cytokines utilisées in vitro peuvent être différentes des concentrations en facteur disponibles in vivo. De plus, le taux de cytokine circulante ne reflète pas toujours sa concentration locale(cytokine sécrétée mais associée à la matrice extracellulaire, ou cytokine exprimée à la fois sous forme soluble et sous forme transmembranaire comme le macrophage CSF ou M-CSF et le Stem Cell Factor ou SCF).Par ailleurs, l'addition d'une cytokine peut induire la synthèse d'une autre cytokine. En effet, de nombreuses cytokines sont sécrétées par les lymphocytes T, les macrophages ou les cellules endothéliales activées mais ne sont pas produites par les mêmes cellules non stimulées. Il existe ainsi toute une cascade d'induction decytokines qui complique l'analyse du rôle de chaque cytokine prise individuellement. Une des questions qui restaient posées était donc, non seulement de savoir si une cytokine peut potentiellement participer à la physiopathologie d'une dérégulation de l'hématopoïèse ou de la réponse immunitaire, mais de définir son rôle dans l'homéostasie de l'hématopoïèse et/ou de lalymphopoïèse. Une autre question était de déterminer si des cytokines qui exercent in vitro des effets biologiques très proches (par exemple SCF et ligand de FLT3 (FMS like tyrosine kinase) sur les progéniteurs myéloïdes pluripotents, IL-2 et IL-15 sur les lymphocytes T, IL-4 et IL-13 sur les cellules B et les macrophages, IL-6, IL-11, LIF pour Leukemia Inhibitory Factor et oncostatine sur de nombreux types cellulaires, etc.) sont effectivement redondantes in vivo ou si chacune exerce des fonctions biologiques qui lui sont spécifiques. L'analyse du phénotype de souris n'exprimant pas une cytokin eparticulière permet théoriquement de répondre à ces questions. Deux mutations isolées chez la souris sont responsables de déréglements physiopathologiques liés à l'absence d'une cytokine fonctionnelle (mutation steel due à un déficit en SCF et mutation op/op associée à l'absence de M-CSF). Le développement de techniques de recombinaison homologue a permis au cours de ces dernières années d'établir de très nombreuses lignées de souris dont un gène de cytokine a été inactivé. La description et l'apport de ces modèles animaux dans la compréhension du rôle exercé par différentes cytokines in vivo dans la régulation de la myélopoïèse et la lymphopoïèse seront présentés et discutés dans cette revue.