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Hématologie

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Fonction et maturation des cellules dendritiques in vivo Volume 4, numéro 6, Novembre - Décembre 1998

Auteurs
  • Page(s) : 467-9
  • Année de parution : 1999

Depuis leur découverte en 1973, les cellules dendritiques ont suscité un intérêt croissant auprès des immunologistes. En effet, ces cellules ont la capacité de sensibiliser des lymphocytes T naïfs lors de leur première rencontre avec l'antigène dont ils sont spécifiques et apparaissent comme les cellules présentatrices de la réponse primaire [1]. Les cellules présentatrices ont un double rôle : d'une part, elles captent l'antigène, l'apprêtent et le présentent dans le contexte des molécules codées par le complexe majeur d'histocompatibilité. D'autre part, ces mêmes cellules fournissent un second signal, le signal costimulateur, qui est nécessaire à l'activation optimale des lymphocytes T. Parmi la population de cellules présentatrices qui, chez la souris, comprend les lymphocytes B, les macrophages et les cellules dendritiques, ces dernières semblent exprimer des taux supérieurs de signal antigénique et de signal costimulateur. Cependant, l'expression des molécules B7, qui sont les molécules costimulatrices les mieux connues à ce jour, a été caractérisée in vitro sur des cellules dendritiques purifiées. L'étude de l'expression de ces molécules costimulatrices in vivo par immunohistochimie montre qu'un nombre très faible de cellules de la rate expriment B7 1 ou B7-2 [2]. Cette observation suggère que l'expression du signal costimulateur n'est pas constitutive mais est augmentée lors d'une période de culture. Ce phénomène, appelé maturation [2, 3], se déroule spontanément in vitro et est associé à des changements phénotypiques et fonctionnels (diminution de la capacité de capter les antigènes, augmentation de la capacité de sensibiliser des lymphocytes T naïfs et de l'expression des molécules du CMH et de la famille B7). Cette spécialisation de fonction au cours du temps est une propriété des cellules dendritiques, en corrélation avec leurs propriétés immunostimulatrices. In vivo, nous avons observé que, 24 heures après l'injection de lipopolysaccharide, le nombre de cellules dendritiques spléniques était fortement diminué par rapport aux souris témoins (figure 1, lipopolysaccharide 24 h). Cette perte sélective de cellules dendritiques dans la rate est en corrélation avec une diminution de la capacité de sensibiliser des lymphocytes T naïfs. L'étude de la localisation de ces cellules quelques heures après l'injection de lipopolysaccharide a montré que les cellules dendritiques (révélées par l'anticorps N418, figure 1, lipopolysaccharide 6 h) migrent de la zone marginale (ZM), située entre la pulpe rouge (PR) et la pulpe blanche (PB), vers la zone où se trouvent les lymphocytes T. Cette redistribution résulte en la colocalisation des cellules présentatrices et des lymphocytes T et pourrait dès lors constituer une étape précoce de la réponse immunitaire. Nous avons ensuite comparé le phénotype et la fonction des cellules dendritiques des souris traitées ou non avec le lipopolysaccharide. Les résultats (figure 1, partie droite) montrent que les cellules dendritiques isolées de souris traitées au lipopolysaccharide expriment des taux plus élevés de molécules du CMH de classe II ainsi que de molécules de la famille B7 (CTLA4 ligands). Parallèlement, leur capacité à capter et apprêter une protéine soluble diminue [4]. L'ensemble de ces observations montre que, à la suite d'un stimulus adéquat (tel que le lipopolysaccharide), les cellules dendritiques migrent de la périphérie vers les zones des lymphocytes T et subissent un phénomène de maturation. Cette séquence d'événements pourrait favoriser l'induction d'une réponse immune dirigée contre le "non-soi pathogène" en dépendant d'un signal exogène (tel un produit bactérien) pour induire la maturation des cellules dendritiques et leur migration vers les zones des lymphocytes T. De nombreuses études montrent clairement que les cellules dendritiques matures sont capables de sensibiliser les lymphocytes T naïfs in vitro et in vivo. En particulier, des cellules dendritiques purifiées et chargées d'antigènes tumoraux sont capables d'induire une réponse immune efficace, spécifique de la tumeur [5, 6]. Nous avons testé une nouvelle approche de thérapie du cancer, qui ne dépend pas de l'identification d'un antigène spécifique de la tumeur. Nous avons fusionné des cellules dendritiques obtenues à partir de progéniteurs de moelle avec des cellules du mastocytome P815, et avons obtenu une cellule hybride (HY38) qui exprime l'ARNm codant deux antigènes tumoraux [7-8] et a la propriété d'activer des lymphocytes T naïfs [9]. L'injection de cellules hybrides irradiées à des souris pré-inoculées avec le mastocytome P815 aboutit à une survie de 45 à 100 % des souris, selon les expériences (tableau I). En revanche, l'injection de l'HY38 irradié à des souris de même souche ne modifie pas la croissance d'une tumeur distincte (L1210), montrant que la résistance est spécifique du mastocytome P815. Des résultats récents confirment l'intérêt de cette approche [10]. Les souris survivantes présentent une réponse immunitaire caractérisée par la sécrétion d'interleukine 2, d'interféron gamma et la présence de cellules cytotoxiques [9]. Cette approche est théoriquement applicable chez l'homme puisque des cellules dendritiques en grand nombre peuvent être obtenues à partir de cellules souches CD34 ou de monocytes circulants et ont l'avantage de présenter des antigènes tumoraux non encore identifiés dans le contexte des molécules CMH de classe I et de classe II.