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Hématologie

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Antithrombine, remaniement structural et angiogenèse Volume 6, numéro 2, Mars - Avril 2000

Auteurs
  • Page(s) : 168-9
  • Année de parution : 2000

L’antithrombine (AT, antithrombine III) est un inhibiteur physiologique de la coagulation, qui inhibe effectivement la thrombine, mais aussi le facteur X activé. Ces réactions sont accélérées lorsque l’antithrombine est liée aux sulfates d’héparan de la surface des cellules endothéliales ou, plus efficace encore, aux héparines utilisées en thérapeutique. L’antithrombine fait partie de la famille des serpines (serine protease inhibitor), dont un autre représentant est l’a1-antitrypsine. Les inhibiteurs de cette famille se distinguent par leur mécanisme d’action. En effet, ils présentent, sur une boucle réactive très exposée, une séquence « pseudo-substrat » qui interagit avec la protéase-cible. Cette interaction déclenche un changement de conformation irréversible de la serpine qui permet de piéger l’enzyme au sein d’un complexe inactif [1]. Un changement de conformation similaire se produit si la boucle réactive est clivée par l’élastase leucocytaire ou si la serpine est partiellement dénaturée sans clivage (latente). Dans tous les cas, l’inhibiteur perd son activité. Grâce à la cristallographie, on sait que la forme active des serpines est la seule où la boucle réactive est exposée. Dans les formes clivée et latente, cette boucle s’est insérée au centre du principal feuillet b de la protéine et n’est donc plus accessible pour interagir avec l’enzyme [2-4]. Dans le cas de l’antithrombine, la fixation de l’héparine ou de ses dérivés permet une exposition optimale de la boucle réactive, tandis que la formation du complexe avec la thrombine ou le facteur Xa inactive irréversiblement l’inhibiteur, tout comme son clivage par l’élastase leucocytaire. Ainsi, les changements de conformation des serpines permettent de réguler leur activité inhibitrice. Mais ce n’est peut-être pas tout ! En effet, l’équipe de Folkman a récemment montré que l’antithrombine clivée et l’antithrombine latente possédaient une activité anti-angiogénique [5]. Ce résultat a été obtenu par une stratégie similaire à celle qui avait permis à ces auteurs d’isoler l’angiostatine et l’endostatine [6, 7]. Ceux-ci ont sélectionné une lignée issue d’un carcinome pulmonaire à petites cellules sur sa propriété d’inhiber le développement d’un implant secondaire chez la souris. À partir du milieu de culture de cette lignée, milieu qui contenait du sérum de veau fœtal, le composé actif a été purifié. Il s’agit de l’antithrombine bovine clivée. L’antithrombine bovine, mais aussi l’antithrombine humaine clivée, paraissent inhiber spécifiquement la prolifération de cellules d’endothélium capillaire in vitro. Cette activité est confirmée in vivo par un essai utilisant la membrane chorioallantoïdienne de l’embryon de poulet, mais aussi par l’inhibition de la croissance tumorale chez des souris SCID. Les injections sous-cutanées quotidiennes d’antithrombine humaine ou recombinante clivée ou latente permettent ainsi la régression d’un neuroblastome humain et d’un carcinome pulmonaire murin, les tumeurs formées n’étant plus vascularisées. L’effet est obtenu à des doses de 10 à 25 mg/kg/j, qui semblent être des doses inférieures à celles requises pour l’angiostatine ou l’endostatine. De façon remarquable, aucune toxicité n’a été observée. Ce travail confirme donc le rôle des protéines de la coagulation dans l’angiogenèse. Une fois de plus, un inhibiteur de l’angiogenèse est le produit de clivage d’une protéine (l’angiostatine dérive du plasminogène et l’endostatine est un fragment du collagène XVIII) et l’héparine et ses dérivés sont impliqués dans le processus. Quel rôle physio(patho)logique joue donc cette conversion de l’antithrombine ayant perdu ses propriétés anticoagulantes en un inhibiteur de l’angiogenèse ? Pour répondre à cette question, il paraît important de déterminer si les complexes antithrombine-thrombine ou antithrombine-facteur Xa sont, eux aussi, inhibiteurs de l’angiogenèse. En effet, ces complexes sont produits au cours de toute activation de la coagulation ; l’existence physiologique des formes clivées ou latente d’antithrombine est moins bien définie. De nombreuses autres questions sont en suspens : par quel mécanisme ces dérivés agissent-ils et existe-t-il un récepteur cellulaire pour l’antithrombine inactivée ? Quel est le rôle de l’antithrombine dans la croissance tumorale ? Enfin, et surtout, l’effet antitumoral manifeste chez la souris sera-t-il vérifié chez l’homme ? On attend impatiemment les essais cliniques…