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Bulletin du Cancer

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Pourquoi les translocations chromosomiques sont‐elles récurrentes en des sites privilégiés ? Volume 90, numéro 10, Octobre 2003

Auteur
  • Page(s) : 819-20
  • Année de parution : 2003

Auteur(s) : Philippe Jeanteur

Une translocation chromosomique est initiée par une coupure des deux brins d'ADN sur les deux partenaires chromosomiques. Les extrêmités libres ainsi générées peuvent se recoller sur elles-mêmes soit pour reconstituer la configuration initiale, c'est certainement le cas le plus fréquent, soit entre elles conduisant alors à la translocation.
Les translocations chromosomiques sont des causes fréquentes de certains cancers mais elles sont loin d'être localisées au hasard sur les chromosomes, c'est-à-dire qu'on n'observe pas n'importe quelle translocation entre n'importe quels partenaires, mais elles sont au contraire récurrentes.
Bien sûr le répertoire des translocations observées ne représente que celles aboutissant à un phénotype avantageux et il a dû s'en produire bien d'autres qui n'ont jamais eu de descendance observable. Il est possible aussi que cette sélectivité reflète tout simplement la proximité dans l'espace des partenaires à recombiner.
Un récent travail de Roix et al. [1, 2] a exploré cette dernière possibilité dans le cas des lymphomes de Burkitt. Ces tumeurs offrent en effet une situation privilégiée dans la mesure où l'un des partenaires de la translocation est constant, c'est l'oncogène c-myc sur le chromosome 8, alors que l'autre partenaire est soit le gène de la chaîne lourde des immunoglobulines (IgH) sur le chromosome 14, soit celui de la chaîne λ sur le chromosome 22, soit encore sur la chaîne légère κ sur le chromosome 22. Ces auteurs ont recherché une corrélation entre la fréquence observée de ces trois translocations et trois paramètres spatiaux (Tableau), les différents loci étant visualisés par FISH (hybridation fluorescente in situ).

Le premier paramètre étudié est la séparation moyenne entre les partenaires de la translocation, exprimée en pourcentage du diamètre du noyau. Dans les deux translocations les plus fréquentes (myc:IgH et myc:Igλ), les distances sont respectivement de 40,7 et 41 % alors que dans translocation plus rare myc:Igκ, elle est de 47,7 %. Ces valeurs peuvent sembler assez voisines mais elles sont cependant statistiquement très significatives. Le deuxième paramètre a été la fréquence avec laquelle ces paires de loci sont en proximité étroite (2 µm qui correspond à la distance moyenne de déplacement d'un locus dans le noyau). Là encore les translocations les plus fréquentes correspondent aux partenaires les plus souvent en proximité dans le noyau. Les auteurs ont enfin mesuré le pourcentage des cellules qui contenaient une paire en proximité et ont constaté qu'il était beaucoup plus élevé pour les translocations fréquentes que pour la plus rare.

Ces résultats concourent donc tous à la conclusion que la fréquence des translocations observées dans les lymphomes de Burkitt est hautement corrélée à la probabilité que les deux partenaires soient en proximité physique dans le noyau. On doit remarquer aussi qu'aucune translocation entre les loci myc et igh n'est observée dans les fibroblastes qui n'ont pas subi le remaniement des gènes d'immunoglobulines et où la distance avec myc est plus grande. Les mêmes corrélations ont été observées dans d'autres lymphomes B où des translocations de fréquences différentes existent entre le locus IgH et les loci ccnd1, bcl2 et bcl6.
Clairement, la topographie nucléaire est un paramètre important d'un événement de recombinaison. On est tenté de faire le rapprochement avec les différentes préférences d'intégration des virus VIH1 et MLV [3, 4] de même qu'avec les deux cas de leucémies consécutives à la thérapie génique des malades X-SCID [5] et qui résultaient d'une mutagenèse insertionnelle au même site [6].

Références

1. Roix JJ, et al. Spatial proximity of translocation-prone gene loci in human lymphomas. Nature Genetics 2003 ; 34 : 287-91.

2. Pederson T. Gene territories and cancer. Nature Genetics 2003 ; 34 : 242-3.

3. Wu X Li Y, Crise B, Burgess SM. Transcription start regions in the human genome are favored targets for MLV integration. Science 2003 ; 300 : 1749-5.

4. Jeanteur P. Les différences entre les sites d'intégration de MLV et VIH1 pourraient être importantes pour la thérapie génique. Bull Cancer 2003 ; 90 : 671-2.

5. Jeanteur P. Ce n'est pas encore du cancer mais c'est déjà de la thérapie génique. Bull Cancer 2000 ; 87 : 445-7.

6. Hacein-Bey-Abina S, et al. A serious adverse event after successful gene therapy for X-linked severe combined immunodeficiency. N Engl J Med 2003 ; 348 : 255-6.

  

Lymphomes de Burkitt Nombre de cas Séparation moyenne % du diamètre nucléaire Paires en proximité (%) Cellules ayant une paire en proximité (%)
Myc:IgH 123 40,7 32,3 79,2
Myc:Igλ 11 41 28,4 74,0
Myc:Igκ 4 47,7 20,8 63,3