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Virologie

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Inhibition de l’entrée du VIH par le blocage des corécepteurs : du concept au médicament Volume 11, supplément 2, Numéro spécial : Les inhibiteurs d’entrée du VIH

Auteurs
Unité de pathogenèse virale moléculaire, Inserm U819, Département de virologie, Institut Pasteur, 28, rue Dr Roux, 75015 Paris, Unité d’immunopathologie du sida, Instituto de Salud Carlos III, Majadahonda, Espagne

L’entrée du VIH dans les cellules est une étape du cycle viral hautement spécifique et elle offre des cibles virales et cellulaires qui peuvent être atteintes en minimisant le risque de toxicité lié à la drogue. Cette revue axe son intérêt sur le développement d’inhibiteurs spécifiques de CXCR4 et de CCR5, les corécepteurs majeurs de CD4 dans l’entrée du VIH1, dont le blocage thérapeutique est un enjeu majeur de la recherche sur le sida. Le rôle essentiel que joue CCR5 dans la transmission et la propagation du VIH fait de ce corécepteur une cible de choix dans le blocage de l’entrée du VIH1. Les inhibiteurs synthétiques récemment développés agissent comme des antagonistes allostériques induisant ou fixant le corécepteur dans une conformation non permissive pour les glycoprotéines de l’enveloppe virale. Ils agissent sur un large spectre de virus R5, sont absorbables par la voie orale et réduisent la charge virale plasmatique de 1 à 2 ordres de magnitude chez les sujets infectés. Cependant, la perspective optimiste offerte par l’apparition de ces nouvelles drogues est menacée par l’apparition de virus R5 résistants, un phénomène observé in vitro. En outre, le devenir de cette thérapeutique pourrait aussi être conditionné par l’apparition de virus au tropisme CXCR4 (isolats X4) sans relation génotypique avec les isolats R5. Isolés au cours des premiers essais cliniques, ces virus semblent dériver des populations virales X4 minoritaires présentes avant le début du traitement. Ce problème rend plus urgent le besoin de pouvoir disposer d’inhibiteurs bloquant la voie d’échappement viral que représente le CXCR4. Le rôle très important que joue le CXCR4 dans l’homéostasie du trafic lymphocytaire et la régulation des réponses immunitaires rend particulièrement ardu le développement d’inhibiteurs sélectifs des isolats X4.