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La pharmacogénétique : application aux anticoagulants oraux Volume 15, numéro 7, Août-Septembre 2003

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  • Auteur(s) : Laurent Bodin, Marie‐Anne Loriot , Inserm UMRS 490, Toxicologie moléculaire, centre universitaire des Saints‐Pères, université René‐Descartes, 75006 Paris, France Service de biochimie B, oncologie moléculaire et pharmacogénétique, hôpital européen Georges‐Pompidou, 75015 Paris, France
  • Mots-clés : anticoagulants oraux, CYP2C9, polymorphismes génétiques, risque hémorragique
  • Page(s) : 357-63
  • Année de parution : 2003

Au cours des traitements anticoagulants oraux par les antivitamines K (AVK), de grandes variations dans la réponse sont observées. Il s‘agit soit de réactions exagérées avec un risque hémorragique majeur (les accidents hémorragiques liés au AVK constituent la première cause d‘hospitalisations liées à des accidents iatrogènes), soit de résistances nécessitant des posologies élevées. Des facteurs génétiques liés au métabolisme expliquent en partie ces différences interindividuelles dans la réponse. Le métabolisme des AVK est principalement hépatique et le cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) est l‘enzyme majoritairement responsable de leur élimination, en particulier pour les dérivés coumariniques (warfarine ou Coumadine ®, acénocoumarol ou Sintrom ®). L‘activité du CYP2C9 peut varier sous l‘influence de facteurs environnementaux (alimentation, médicaments), physiopathologiques ou génétiques (polymorphismes génétiques). Dans les populations caucasiennes, il existe deux principaux allèles variants (CYP2C9*2 et CYP2C9*3) qui sont à l‘origine d‘une baisse de l‘activité enzymatique. De nombreuses études cliniques ont maintenant établi que les sujets porteurs de ces allèles variants nécessitaient des doses moyennes plus faibles de warfarine ou d‘acénocoumarol, plus particulièrement chez les porteurs de l‘allèle CYP2C9*3. De plus, la présence de l‘allèle CYP2C9*3 a été associée à une augmentation du risque hémorragique. Les bases moléculaires de la résistance aux AVK restent à établir, mais une augmentation du métabolisme liée à une activité élevée du CYP2C9 ou des variations de la cible pharmacologique des AVK sont possibles. Le génotypage des sujets pour le CYP2C9 avant l‘initiation d‘un traitement par AVK devrait permettre une amélioration de la prise en charge thérapeutique et une meilleure prédiction du risque hémorragique.