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Médecine thérapeutique / Endocrinologie

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Syndromes de Cushing liés à l’expression surrénalienne illicite de récepteurs hormonaux Volume 2, numéro 2, Mars-Avril 2000

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La physiopathologie des syndromes de Cushing surrénaliens reste mystérieuse. Ils sont ACTH-indépendants, mais les mécanismes qui permettent à des cellules corticosurrénaliennes tumorales ou hyperplasiques de devenir indépendantes de l’ACTH sont largement inconnus. En 1992 cependant, il a été démontré que certains cas de Cushing surrénaliens étaient liés à l’acquisition, par les cellules corticosurrénaliennes tumorales, d’une dépendance à une autre hormone que l’ACTH. L’exemple historique est le syndrome de Cushing lié à l’alimentation, où la sécrétion de cortisol dépend du gastric inhibitory peptide (GIP) [1, 2] (Figure 1). Par la suite il a été retrouvé des syndrome de Cushing surrénaliens sensibles à d’autres hormones (vasopressine, catécholamines, LH, IL-1) [3-8]. Récemment, il a pu être démontré que cette dépendance anormale était liée à l’expression surrénalienne illicite (expression ectopique ou surexpression) du gène des récepteurs hormonaux correspondants. Pour le syndrome de Cushing lié à l’alimentation, il s’agit du récepteur GIP, membre de la famille des récepteurs couplés aux protéines G [9-11]. Ce récepteur rend compte de l’activation par le GIP de la voie AMP cyclique et de la steroïdogénèse dans les cellules corticosurrénaliennes tumorales, et il joue peut-être également un rôle dans la stimulation de la prolifération des cellules tumorales [10]. Dans les syndromes de Cushing liés à l’expression illicite de récepteurs hormonaux, ceux-ci peuvent être exprimés uniquement au niveau d’une tumeur unilatérale, et il y alors atrophie du tissu corticosurrénalien adjacent et controlatéral. Ils peuvent également être exprimés dans l’ensemble du tissu corticosurrénalien, qui se présente comme une hyperplasie bilatérale macronodulaire (Figure 2). L’intérêt de ces formes rares de syndrome de Cushing est triple : au niveau diagnostique elles présentent des particularités sécrétoires importantes à connaître pour ne pas passer à côté du diagnostic d’hypercortisolisme surrénalien. En particulier le cortisol plasmatique peut être bas le matin, et donner une illusion de freinage normal à 8 h au test à 1 mg de dexaméthasone. D’un point de vue thérapeutique, elles offrent la possibilité d’intervenir pharmacologiquement sur le contrôle de la secrétion de cortisol, ce qui peut être une alternative séduisante à la chirurgie dans les formes bilatérales [4, 6]. Au niveau cellulaire, elles posent plusieurs questions : si le mécanisme d’action des récepteurs ectopiques sur la sécrétion de cortisol est bien compris (au moins pour les récepteurs couplés à Gs), leur rôle dans la tumorigénèse est incertain. Enfin, les mécanismes moléculaires responsables de l’expression anormale de ces récepteurs sont à découvrir. Les syndromes de Cushing lié à l’expression illicite de récepteurs hormonaux resteront probablement des pathologies exceptionnelles. Il serait cependant dommage de ne pas les connaître, car les rares patients qui en souffrent peuvent être guéris par un traitement chirurgical, voire médical. Sur le plan conceptuel ces pathologies représentent une nouvelle illustration de la place importante de l’activation de la voie AMPcyclique dans la physiopathologie des tumeurs et hyperplasies endocrines hypersecrétantes. Les mutations activatrices de Gsa, et des récepteurs qui lui sont couplés, ont donné les premières explications moléculaires du concept d’autonomie cher aux endocrinologues : ces mutations permettent aux cellules endocrines d’être hyperactives tout en restant sourdes aux ordres de leur « chef », l’hormone régulatrice. L’expression illicite de récepteurs agit différement : elle place les cellules endocrines sous les ordres d’un nouveau chef qui ne cesse de donner des ordres, mais ne tient pas compte des résultats.