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Médecine thérapeutique / Endocrinologie

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Les agonistes de la somatostatine Volume 2, numéro 2, Mars-Avril 2000

Auteurs

En 1973, alors qu’il recherchait un facteur stimulant la sécrétion d’hormone de croissance (somathormone ou GH), le groupe de Roger Guillemin découvrait un tétradécapeptide hypothalamique ayant des propriétés inhibitrices de la sécrétion de GH, qui fut donc baptisé somatostatine [1]. Les études physiologiques réalisées avec le peptide synthétique montrèrent rapidement que cette substance possédait en outre de nombreuses autres propriétés, telles que l’inhibition de la sécrétion de glucagon et d’insuline. Il s’avéra que la somatostatine était en fait produite dans plusieurs autres sites que l’hypothalamus, en particulier les cellules delta du pancréas endocrine. Depuis lors ont été mises en évidence les propriétés inhibitrices de la somatostatine (SS, ou SRIF pour somathormone-release-inhibiting factor) sur une grande variété de cellules neuro-endocrines normales ou tumorales, essentiellement d’origine hypophysaire ou intestinale, ouvrant la voie à de nombreuses applications thérapeutiques. La démonstration de la distribution tissulaire étendue des récepteurs de la somatostatine (SST) [2-4] et l’identification d’au moins 5 sous-types de ces récepteurs (SST1 à 5) ont confirmé les vastes potentialités de cette substance [2, 3, 5]. Très tôt, la très courte demi-vie des peptides naturels (SRIF14 et SRIF28) est apparue comme un facteur limitant pour une éventuelle utilisation à des fins thérapeutiques. Ainsi, dès 1978, Wylie Vale et Jean Rivier avaient montré que des substitutions ou délétions dans la structure du tétradécapeptide natif pouvaient prolonger la demi-vie des analogues obtenus [1]. L’ère pharmacologique des agonistes de la SS (figure 1) était ainsi ouverte, permettant leur utilisation dans l’acromégalie [6], les tumeurs endocrines digestives, et dans un nombre croissant d’indications [7]. Après deux décennies d’utilisation pharmacologique, les agonistes de la SS ont prouvé leur efficacité dans plusieurs pathologies dans lesquelles ils représentent une arme thérapeutique essentielle : acromégalie et tumeurs neuroendocrines digestives en particulier. En raison de la très large distribution tissulaire des SST, un grand nombre d’indications thérapeutiques ont été proposées pour ces agents. Pour certaines, les résultats ont été décevants, d’autres sont en cours d’évaluation. Le progrès galénique constitué par l’obtention de formes à libération prolongée a facilité la mise en œuvre de ces traitements et le développement d’agonistes non peptidiques pourrait encore améliorer cet aspect. Les progrès sont attendus aussi de nouveaux agonistes plus spécifiques de certains sous-types de SST afin de mieux maîtriser les cibles thérapeutiques, et peut-être de stratégies de thérapie génique visant à restaurer une régulation inhibitrice somatostatinergique dans certaines tumeurs.