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La tolérance orale : applications au traitement du diabète de type 1


Médecine Thérapeutique Endocrinologie & Reproduction. Volume 2, Numéro 6, 549-52, Novembre - Décembre 2000, Biologie


Résumé  

Auteur(s) : Caroline Aspord, Charles Thivolet, INSERM 449 et service d'Endocrinologie, Hôpital Edouard Herriot, Place d'Arsonval, 69003 Lyon, France..

Résumé : La tolérance orale correspond à l'induction d'une tolérance immunologique périphérique vis-à-vis d'un antigène administré par voie orale, grâce à la mise en jeu du système immunitaire intestinal [1] ou GALT (gut-associated lymphoid tissue). La fonction du GALT est de protéger l'organisme contre les pathogènes ingérés et de diminuer les réponses immunitaires vis-à-vis des antigènes transitant dans le tube digestif. La conséquence immédiate est qu'un antigène ingéré ou inhalé est habituellement toléré par le système immunitaire. La tolérance périphérique, naturellement induite par les antigènes, contribue au développement du système immunitaire. En tirant profit de cette propriété du GALT, Wells a le premier pensé à utiliser la tolérance orale à des fins thérapeutiques en 1911 dans le cadre de la prévention du choc anaphylactique [2]. Des travaux plus récents ont démontré que la tolérance antigénique était un processus actif impliquant des lymphocytes antigène-spécifiques [3]. Les maladies auto-immunes caractérisées par une prédominance des mécanismes pro-inflammatoires par rapport aux mécanismes protecteurs pourraient bénéficier de l'administration orale d'autoantigènes. Au sein des endocrinopathies autoimmunes, le diabète de type 1 est particulier du fait des contraintes et imperfections du traitement substitutif par injections, et surtout l'existence de complications dégénératives à l'origine d'une importante morbi-mortalité. Après un rappel sur l'organisation du système lymphoïde intestinal, nous exposerons les bases expérimentales qui permettent d'envisager des thérapeutiques antigènes-spécifiques.

Mots-clés : tolérance orale, autoimmunité, diabète, insuline.

Illustrations

ARTICLE

Le système immunitaire intestinal

La muqueuse intestinale est l'interface principale entre les tissus et l'environnement. Avec une épaisseur de 1 mm mais une surface de 400 m2, sa fonction principale reste les échanges hydro-électrolytiques et l'absorption des nutriments. Cette large surface d'échange s'explique par la présence de centaines de milliers de villosités dans l'intestin grêle. Au niveau de la muqueuse intestinale, l'organisme est protégé contre l'entrée des micro-organismes par une cascade de réponses immunitaires qui débutent dans l'épithélium intestinal et les follicules lymphoïdes [4]. Pour répondre à ces besoins, de nombreux lymphocytes sont distribués dans trois régions principales : la lamina propria, les plaques de Peyer et la barrière épithéliale.

- La lamina propria intestinale comprend un mélange de cellules lymphoïdes, le plus souvent de phénotype CD4+, qui ont un phénotype de cellules activées. Il est probable que ces cellules T reconnaissent les antigènes dans les ganglions mésentériques et retournent coloniser la lamina propria. Il existe de plus une grande quantité de lymphocytes B, de macrophages et de polynucléaires éosinophiles.

- Les plaques de Peyer correspondent à des follicules lymphoïdes constitués d'une région centrale avec de nombreux lymphocytes B et des centres germinatifs. Les plaques de Peyer comprennent aussi de petites quantités de lymphocytes T CD4+, le plus souvent dans les régions inter-folliculaires. Chez la souris adulte, 50 à 70 % des lymphocytes sont des lymphocytes B et 10 à 30 % des lymphocytes T. Quelques cellules spécialisées appelées cellules M permettent le transport de macromolécules de la lumière intestinale aux tissus sous-épithéliaux et joueraient un rôle important dans le transfert des antigènes. Les cellules M n'interviennent pas en tant que cellules présentatrices d'antigènes puisqu'elles n'expriment pas les antigènes de classe II du système majeur d'histocompatibilité ou CMH. La transcytose rapide des antigènes par les cellules M les amène au contact des lymphocytes sous-jacents. Les lymphocytes T et B subissent une activation et une maturation après leur contact avec les cellules présentatrices d'antigènes (APC) comme des macrophages ou des cellules dendritiques. Ces cellules activées migrent secondairement dans les structures lymphoïdes sous-jacentes. Les lymphocytes T se rendent dans le dôme puis dans le ganglion de drainage où ils deviennent des lymphoblastes T. Les lymphocytes B se rendent dans le follicule lymphoïde le plus proche où ils deviennent des lymphoblastes B et poursuivent leur maturation dans les ganglions mésentériques. Les lymphocytes activés recirculent et colonisent les villosités.

- Les lymphocytes intra-épithéliaux sont en grande partie des lymphocytes T [5]. De façon surprenante chez la souris plus de 50 % d'entre eux expriment un récepteur T de type gammadelta alors que ce pourcentage n'est que de 10% chez l'homme. Contrairement à d'autres tissus, les lymphocytes T alphabeta et gammadelta ont une diversité relativement restreinte de leur récepteur T avec un nombre limité de sous-familles Vbeta. Ces caractéristiques sont en faveur d'une évolution du système lymphocytaire intra-épithélial au contact des antigènes de la lumière intestinale. De plus, certaines caractéristiques membranaires comme la présence d'intégrines spécifiques permettent de répondre aux fonctions spécifiques de ces cellules. Chez l'homme, les lymphocytes intra-épithéliaux sont des cellules T mémoire de phénotype CD8+ qui se fixent aux cellules épithéliales et aux cellules mésenchymateuses grâce à l'expression de différentes molécules d'adhésion, comme HML-1 (human mucosal lymphocyte antigen 1) et VLA-4 (very late activation antigen-4).

Il existe donc un système coordonné dont la mise en jeu permet une réponse rapide et adaptée avec des mécanismes cellulaires T dépendants et humoraux avec la sécrétion d'anticorps. Chez le sujet sain, le facteur de stimulation principal des lymphocytes T muqueux est la flore intestinale. Les lymphocytes T sont activés au niveau des plaques de Peyer et migrent vers la lamina propria. A ce niveau, ils produisent principalement de l'interféron gamma, ce qui leur confère un phénotype de type Th1. L'absence de maladies inflammatoires intestinales chez le sujet normal s'explique par l'existence d'une barrière épithéliale imperméable et par la présence d'un micro-environnement plutôt immunosuppresseur avec des cellules présentatrices d'antigènes de faible activité, la production locale d'IL10, de TGF beta et de prostaglandine E2, ce qui entraîne l'inactivation des lymphocytes T.

Les mécanismes de la tolérance orale

La tolérance est une propriété fondamentale du système immunitaire permettant à l'organisme la discrimination des antigènes exogènes, potentiellement pathogènes des antigènes constituant le « soi ». Cette capacité est acquise précocement lors de la maturation des cellules lymphoïdes dans le thymus et la moelle osseuse. Le concept de tolérance immunitaire est né dans les années 60. En fonction de la voie d'administration, l'exposition au système immunitaire à un antigène abolit les réponses immunitaires humorales et cellulaires spécifiques. Suspecté de façon empirique par les indiens d'Amérique du Sud afin d'éviter les réactions secondaires des orties, le concept de la tolérance orale a vu le jour avec le développement de l'immunologie moderne et la mise en évidence du système lymphoïde intestinal. La tolérance périphérique des lymphocytes T après maturation thymique est une nécessité lors de l'exposition à de nouveaux antigènes. Cette tolérance requiert une présentation antigénique. On sait aujourd'hui que la tolérance n'est pas seulement inductible chez les nouveaux-nés mais peut être obtenue chez des adultes, notamment par l'administration d'antigènes solubles par voie orale. La compréhension des
mécanismes a bénéficié de l'apport des modèles animaux.

Parmi les trois possibilités de régulation, il existe deux mécanismes principaux qui sont l'apoptose ou mort cellulaire programmée, et l'anergie [6].

- Parmi les lymphocytes T CD4+, l'apoptose est induite par une stimulation répétée au contact de l'antigène avec une production importante d'interleukine 2 et la co-expression de Fas (CD95) et de Fas ligand (FasL) ;

- L'induction d'une anergie nécessite la reconnaissance de la molécule de co-stimulation B7 par la molécule inhibitrice CTLA-4 située sur le lymphocyte T ;

- La tolérance orale est le troisième mécanisme. L'intérêt d'une telle approche dans les maladies auto-immunes provient de l'absence actuelle de thérapeutiques spécifiques. En effet, la plupart des agents immunosuppresseurs employés ne ciblent pas les mécanismes cellulaires, ont certes une efficacité mais au prix d'un certain nombre d'effets indésirables. Le renforcement de la tolérance antigène spécifique au cours de la tolérance orale apparaît donc une stratégie attractive qui a pu être validée grâce à l'utilisation de modèles animaux [7]. Le modèle de l'encéphalite allergique expérimentale (EAE), équivalent murin de la sclérose en plaques chez l'homme, a été particulièrement étudié. L'ingestion de la protéine basique de la myéline (MBP) prévient la maladie lors d'une immunisation avec MBP en présence d'adjuvant complet de Freund [8]. Le modèle de la souris NOD (Non obese diabetic) est particulièrement intéressant car il s'agit d'un modèle spontané de maladie auto-immune, équivalent au diabète de type 1 humain [9]. D'autres modèles expérimentaux de maladies auto-immunes ont permis de préciser les mécanismes impliqués dans la protection lors de la tolérance orale (tableau 1).

Facteurs de régulation de la tolérance orale

Les éléments de régulation dépendent du type et de la dose d'antigène administré, de la présence d'adjuvants et des facteurs concernant l'hôte [7].

Nature de l'antigène administré

La tolérance s'applique à la plupart des antigènes entraînant une réponse lymphocytaire T, ce qui implique l'emploi d'adjuvants dans une stratégie vaccinale. Certains antigènes de structure complexe induisent une immunisation plus qu'une tolérance, probablement du fait de leur passage à travers les cellules M et les plaques de Peyer.

Dose de l'antigène administré

On distingue habituellement deux mécanismes en fonction de la dose d'antigène administrée [13] :

- De faibles quantités administrées (< 0,1 mg/g de poids chez la souris) génèrent des cellules T régulatrices après une présentation de l'antigène administré par les cellules présentatrices intestinales. Ces cellules antigène-spécifiques sont capables de sécréter du TGFbeta, de l'IL4 ou de l'IL10 en présence de l'antigène, et inhibent les cellules T effectrices au niveau des organes lymphoïdes grâce à leurs cytokines immunosuppressives. Les éléments régulateurs sont le degré de co-stimulation, le type de cytokines produites au niveau intestinal, le type d'épitopes produit après digestion gastrique, et la présence d'adjuvants.

- De fortes quantités d'antigènes administrés (> 0,5 mg/g de poids chez la souris) s'accompagnent au contraire d'une présentation antigénique au niveau périphérique du fait du passage de l'antigène à travers la barrière intestinale, sous forme de protéine intacte ou de peptides. Il en résulte une anergie clonale des cellules effectrices Th1 ;

- Une exposition continue dans l'eau de boisson induit une tolérance encore plus profonde.

Les applications de la tolérance orale au traitement des maladies auto-immunes

L'apport des modèles animaux a été considérable pour le développement des applications de la tolérance orale.
Dans plusieurs modèles expérimentaux (tableau 1), l'administration de l'antigène cible entraîne un retard dans l'apparition de la maladie, une réduction de l'incidence et de la sévérité des lésions et/ou de l'inflammation. Si les cellules T régulatrices, souvent à l'origine de cette protection, sont spécifiques de l'antigène administré per os, elles exercent leur action suppressive au niveau de l'organe cible via des médiateurs non spécifiques. Cet effet de proximité ou effet by-stander met en jeu des cytokines anti-inflammatoires. La connaissance d'un autoantigène impliqué dans la réaction cellulaire T pourrait suffire à bloquer l'ensemble de l'agression immunologique. Le degré d'activation du système immunitaire et le degré d'évolution de la maladie sont des critères déterminants pour l'établissement de la tolérance, qui s'avère plus difficile chez des animaux présentant déjà des signes cliniques.

Le diabète de type 1 correspond à une destruction sélective des cellules bêta par un mécanisme auto-immunitaire, entraînant à terme une carence en insuline [9]. Même si la traduction habituelle de l'auto-immunité chez l'homme est la présence d'auto-anticorps circulants contre des antigènes de la cellule bêta, de nombreux arguments suggèrent que le développement de l'auto-immunité résulte d'une rupture de la tolérance immunitaire avec la prédominance de l'immunité de type Th1 et une diminution de l'immunité de type Th2 [10]. Cette rupture de la balance immunitaire se traduit par une sécrétion accrue de cytokines inflammatoires de type INFgamma et IL2 par rapport aux cytokines anti-inflammatoires comme le TGFbeta IL4 et IL10. Dans les premières études chez la souris NOD par Zangh et al. [11], l'administration orale répétée de 1mg d'insuline porcine à chaque gavage pendant un an, a réduit l'incidence spontanée du diabète de l'ordre de 50 %. Il s'agit d'un retard d'apparition plutôt que d'une protection définitive. Notre groupe a mis en évidence le rôle des lymphocytes T CD4+ dans cette protection [16]. De façon à potentialiser la réponse obtenue après administration orale de l'autoantigène, il est possible d'utiliser des adjuvants de l'immunité muqueuse directement couplés avec l'antigène. Un exemple est l'utilisation de conjugué entre la sous-unité B de la toxine cholérique (CTB) et un autoantigène. Démontré dans le cadre d'une réponse anti-peptide [17], notre groupe a démontré que cette approche pouvait être appliquée au diabète de la souris NOD [18]. Quinze semaines après l'administration d'une dose de conjugué 500 à 5000 fois plus faible que la dose d'insuline seule, le conjugué CTB-insuline réduit l'incidence du diabète de l'ordre de 60 %. Cette protection dépend également de cellules T régulatrices de phénotype CD4+ qui sécrètent de l'IL4 à proximité des îlots dans des structures lymphoïdes appelées ganglions pancréatiques [19].

 

CONCLUSION

Perspectives

La caractérisation des autoantigènes impliqués dans les maladies auto-immunes permet d'envisager des interventions thérapeutiques afin de bloquer le processus auto-immun. Dès à présent, des essais ont débuté chez l'homme, notamment dans le cadre du diabète de type 1, soit au début clinique de la maladie, soit au cours du prédiabète chez des apparentés à haut risque. Il est probable que l'efficacité de telles approches dépende étroitement de la vitesse et du stade de destruction des cellules bêta. La combinaison d'antigènes, et l'emploi d'adjuvants nécessitent d'être évalués chez l'homme du fait des résultats prometteurs obtenus chez l'animal.

REFERENCES

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