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Hépatotoxicité des hypolipémiants


Hépato-Gastro. Volume 11, Numéro 6, 407-13, Novembre-Décembre 2004, Mini-revue


Résumé  

Auteur(s) : Dominique Larrey , Service d’Hépato-Gastroentérologie et Transplantation, CHU Saint-Eloi- Montpellier 80 avenue Augustin Fliche, 34295 Montpellier cedex 5.

Résumé : Les hypolipémiants sont parmi les médicaments les plus prescrits. Ils peuvent entraîner occasionnellement des anomalies hépatiques. Les fibrates constituent la famille la plus souvent mise en cause. L’augmentation modérée des transaminases est fréquente. L’hépatite symptomatique généralement cytolytique ou mixte, survient principalement avec le fénofibrate et le clofibrate. Des manifestations autoimmunitaires trompeuses sont parfois observées. Les statines constituent une autre classe d’hypolipémiants avec une fréquente élévation asymptomatique des transaminases. Les cas d’atteinte hépatique clinique sont rares. Les cas d’hépatite grave sont tout à fait exceptionnels. L’existence d’une élévation modérée des transaminases avant traitement, liée à une stéatohépatite, ne constitue pas une contre-indication de l’utilisation des fibrates et des statines. Les autres hypolipémiants actuellement utilisés ne sont pas particulièrement hépatotoxiques.

Mots-clés : hépatotoxicité médicamenteuse, hypolipémiants

ARTICLE

Auteur(s) :, Dominique Larrey*

Service d’Hépato-Gastroentérologie et Transplantation, CHU Saint-Eloi- Montpellier 80 avenue Augustin Fliche, 34295 Montpellier cedex 5

La iatrogénie médicamenteuse constitue un problème de santé majeur comme le révèlent deux études récentes faites en France. La première réalisée sur la base d’une enquête un jour donné, au groupe hospitalier Bichat Claude Bernard, montrait que les accidents iatrogènes essentiellement médicamenteux sont d’environ 10 % [1]. De façon voisine, dans une étude prospective effectuée sur 6 mois dans le service d’Hépato-Gastroentérologie du CHU de Montpellier en 2003 , on constatait une hospitalisation pour cause iatrogène de 11 %, en grande majorité représentée par des effets secondaires médicamenteux. La contribution hépatique, sans être la plus fréquente, est importante à prendre en considération par sa gravité. En effet, les atteintes hépatiques représentent la première cause de mortalité liée à la prise de médicaments et la principale cause de retrait de ceux-ci du marché pharmaceutique. Le paysage de l’hépatotoxicité médicamenteuse est en perpétuelle évolution et les deux dernières années l’ont bien confirmé. Malgré une littérature très abondante dans ce domaine, on constate que les données épidémiologiques sont finalement très limitées et basées essentiellement sur des analyses rétrospectives faites à partir des notifications spontanées d’atteintes hépatiques recueillies dans les centres de pharmacovigilance [2]. Ce n’est que très récemment que deux études prospectives viennent d’apporter des informations plus précises sur l’épidémiologie de la toxicité hépatique médicamenteuse [3, 4].La première étude prospective a été centrée sur les causes d’insuffisance hépatocellulaire aiguë à partir de 17 centres de soins intensifs aux Etats-Unis, regroupant 308 malades sur une période de 41 mois [3]. Cette étude montre que la première cause est l’intoxication massive au paracétamol (39 % des cas). Les causes médicamenteuses idiosyncrasiques sont de l’ordre de 13 % des cas, juste au même niveau que les hépatites virales A et B combinées (12 %). Dans 17 % des cas, la cause reste indéterminée [3].La seconde étude, réalisée en France dans la Nièvre sur la période 1997-2000 et concernant un bassin de population de 81 000 personnes, a permis d’évaluer l’incidence de l’hépatotoxicité à près de 14 p. 100.000 [4]. Cette étude montre aussi que la prévalence des accidents hépatiques médicamenteux dans la population française pourrait être 16 fois plus élevée que celle évaluée d’après les notifications spontanées aux centres de Pharmacovigilance [4]. Cela indique donc une très large sous-estimation de l’hépatotoxicité des médicaments. Parmi les principaux agents impliqués, on trouve les hypolipémiants [4].Les hypolipémiants constituent une classe médicamenteuse très importante sur le plan de la santé publique et en volume de prescription. En effet, l’athérosclérose constitue une des principales causes de mortalité par maladie cardio-vasculaire dans les pays occidentaux. En terme de réduction de risque, la diminution de 1 % de la cholestérolémie résulte dans une réduction de 2 % de la morbidité des maladies coronariennes [5]. Les approches thérapeutiques actuelles qui visent à modifier le métabolisme lipidique, peuvent s’accompagner d’une toxicité inattendue et qui n’est pas étonnante compte tenu du rôle très important du foie dans le métabolisme des lipides et des lipoprotéines.Les premières approches du traitement des dyslipidémies se sont tournées vers l’emploi de résines susceptibles de séquestrer les lipides alimentaires, l’utilisation du probucol et de l’acide nicotinique soit seul, ou en association avec d’autres produits. Ces agents agissent préférentiellement sur les triglycérides avec des effets limités sur le métabolisme du cholestérol ou la production de lipoprotéines. Depuis plus de vingt ans, la seconde étape a été le développement des fibrates qui s’est accompagné d’une efficacité nettement plus élevée. L’étape ultérieure a été le développement de médicaments ayant une action spécifique sur la biosynthèse du cholestérol avec les inhibiteurs de la 3-hydroxy-e-méthylglutaryl coenzyme A réductase (HMG-CoA réductase). Ils diminuent plus sélectivement les lipoprotéines de faible densité (LDL) [5].Cette mise au point a pour but de : présenter les principaux aspects de l’hépatotoxicité des hypolipémiants ; indiquer s’il existe des facteurs de risque accru en cas de maladies hépatiques préexistantes ou de prise d’autres médicaments en particulier chez les malades ayant un syndrome métabolique plus ou moins associé à des anomalies cardiovasculaires ; déterminer comment prescrire ces médicaments en cas de maladies hépatiques préexistantes, notamment la stéatose et la stéatohépatite non alcoolique et les hépatites chroniques virales (tableau 1( Tableau 1 )).

Risque d’hépatotoxicité par famille d’hypolipémiants

Les fibrates

Les fibrates [5-8] sont des hypolipémiants parmi les plus prescrits. Les principales caractéristiques individuelles de l’hépatotoxicité des médicaments composant cette classe sont indiquées dans le tableau 2( Tableau 2 ).

Il existe assez fréquemment une augmentation asymptomatique des transaminases constatée au cours des essais cliniques. Cela arrive plus souvent pour le clofibrate et le fénofibrate avec des fréquences comprises entre 10 et 20 % des cas. Pour les autres fibrates, la fréquence est généralement comprise entre 1 et 7 % des cas (bézafibrate, ciprofibrate, gemfibrozil). Dans une étude associant le gemfibrozil à la lovastatine, la fréquence d’élévation des transaminases atteignait 32 %. L’augmentation des transaminases apparaît basse avec le béclofibrate (1 %) et n’est pas répertoriée pour l’étofibrate. Le nombre d’atteintes hépatiques cliniques rapportées est finalement faible par rapport aux millions de prescriptions même s’il y a indéniablement une sous-estimation comme l’a souligné l’étude Sgro et al. faite en France récemment [3]. On peut donc considérer que la toxicité hépatique clinique des fibrates est très faible et très probablement inférieure à 1 pour 10 000. Le médicament le plus souvent en cause avec plus de 20 cas répertoriés est le fénofibrate. Ce plus grand nombre ne reflète pas forcément un plus grand risque de toxicité mais peut-être une plus grande prescription. Pour d’autres médicaments comme le clofibrate, le bézafibrate, le gemfibrozil, le ciprofibrate et le béclofibrate, seuls quelques cas ont été publiés [5-8].

Le délai de survenue est extrêmement variable mais en général assez long, puisqu’il est compris entre 3 mois et 1 an. L’expression clinique est représentée essentiellement par la survenue d’hépatite aiguë le plus souvent cytolytique ou mixte et plus rarement cholestatique. La majorité de ces hépatites a une évolution favorable à l’arrêt du traitement avec une guérison complète. Quelques rares cas d’hépatite grave ont néanmoins été décrits avec le fénofibrate, le bézafibrate (en association avec de la perhexilline ) et le béclofibrate [5-8].

D’autres types d’atteintes hépatiques ont été notés de façon plus anecdotique. Il peut s’agir d’hépatite granulomateuse dans deux cas avec le fénofibrate ou le clofibrate. Des atteintes chroniques également ont été rapportées de façon anecdotique avec une hépatite chronique (quelques cas avec le fénofibrate), voire une cirrhose (cas exceptionnels avec le fénofibrate et le béclofibrate) [5-8]. Une cholangite chronique a été rapportée avec le fénofibrate. Il faut signaler enfin un cas d’adénomatose hépatique survenant après la prise de clofibrate pendant 7 ans. Le rôle du médicament a été soupçonné du fait qu’une telle lésion avait également été notée chez l’animal en expérimentation. Toutefois, ce cas isolé n’est pas suffisant pour permettre d’établir une relation de cause à effet.

Mécanisme d’hépatotoxicité

Le mécanisme d’hépatotoxicité des fibrates n’est pas bien connu. Il n’y a pas de signe en faveur d’une toxicité directe ou de type métabolique étant donné l’absence de relation avec la dose administrée. Un travail récent suggère que l’hépatotoxicité du clofibrate pourrait mettre en jeu une atteinte mitochondriale via un stress oxydatif [9]. D’autres éléments sont plutôt en faveur d’une réaction allergique : la rareté de l’événement, l’existence de signe d’hypersensibilité dans certains cas, en particulier la présence d’anticorps anti-noyaux à titre élevé. Ainsi, certaines atteintes simulent une hépatite auto-immune [8, 10]. Il a même été suggéré que la prise prolongée de fibrates puisse être un facteur promoteur d’une hépatite auto-immune évoluant pour son propre compte ultérieurement [10].

Cette hypothèse intéressante n’a pour l’instant cependant pas été confirmée.

Un autre argument en faveur du mécanisme allergique est le raccourcissement du délai de survenue de l’atteinte hépatique dans les quelques cas de récidive après ré-administration qui ont été observés.

Enfin, on peut noter également de très rares cas d’hépatotoxicité croisée entre le clofibrate et le fénofibrate, ce qui suggère un mécanisme commun et comporte des implications pratiques pour les prescripteurs.
Tableau 1 Médicaments hypolipémiants.

Fibrates

Fénofibrate (Lipanthyl®, Secalip®, Fénofibrate Debat®, Fegenor®)

Bézafibrate (Béfizal®)

Ciprofibrate (Lipanor®)

Gemfibrozil (Lipur®)

Clofibrate

Béclofibrate

Etofibrate

Statines

Atorvastatine (Tahor®)

Fluvastatine (Fractal®, Lescol®)

Pravastatine (Elisor®, Vasten®)

Simvastatine (Lodales®, Zocor®)

Lovastatine

Cervistatine

Mévastatine

Pitavastatine

Acide nicotinique

Probucol

Tiadénol

Résines échangeuses d’ions :

Colestyramine (Questran®)

Colestipol

Dextrothyroxine

Acide gras polyinsaturés Oméga-3 (Maxepa®)

Ezétimibe (Ezetrol®)


Tableau 2 Hépatotoxicité des fibrates.

Fréquence d’augmentation des transaminases

Nombre d’atteintes hépatiques

Délai de survenue

Hépatites aiguës

Hépatite grave

Autres atteintes hépatiques

Fénofibrate

10-20 %

> 20 cas

3–12 mois

Cytolytique +++

1 cas

Hépatite granulomateuse

Mixte +++

Hépatite chronique (4 cas)

Cholestatique +

Cirrhose (4 cas)

Cholangite chronique (1 cas)

Clofibrate

19 %

> 10 cas

2 mois–7 ans

Cytolytique

Hépatite granulomateuse

Mixte

Adénomatose (1 cas)

Bézafibrate

4 %

> 10 cas

3 semaines–3 mois

Cytolytique

1 cas

Gemfibrozil

2 – 5 %

4 cas

6 jours

Cytolytique

32 % associé avec lovastatine

Ciprofibrate

7 %

> 5 cas

1–15 mois

Cytolytique

Béclofibrate

1 %

2 cas

4–6,5 mois

Cytolytique

2 cas

Cirrhose

Anti-Noyau + (1 cas)

Etofibrate

Pas d’hépatotoxicité signalée

Effets lithogènes biliaires

En marge de l’atteinte hépatique, il convient de souligner que les fibrates paraissent favoriser la formation de calculs biliaires [5-8]. En effet, une étude effectuée par l’OMS regroupant plus de 15 000 sujets suivis sur 5 ans, a montré qu’une cholécystectomie avait été réalisée pour lithiase dans 2,1 % dans le groupe traité au long court par clofibrate par comparaison avec 0,9 % pour le groupe témoin. Dans une autre étude regroupant 8 000 sujets suivis pendant 7 ans, la lithiase biliaire était deux fois plus fréquente dans le groupe traité que dans le groupe témoin. L’interprétation de cette lithogénicité accrue associée au clofibrate est la suivante : ce médicament augmente la sécrétion biliaire du cholestérol aboutissant à une sursaturation de la bilio-cholestérol d’où l’effet lithogène. Le clofibrate augmente aussi la cholestérolémie au cours de la cirrhose biliaire primitive [5].

En dehors du clofibrate, la lithogénicité des autres fibrates n’apparaît pas aussi clairement.

Un travail récent suggère aussi que l’hépatotoxicité du clofibrate pourrait mettre en jeu une atteinte mitochondriale via un stress oxydatif.

Les statines

Les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase constituent une classe médicamenteuse très prescrite et ciblée sur l’hypercholestérolémie et le contrôle de l’athérosclérose. Les principales caractéristiques de l’hépatotoxicité de ces médicaments sont présentées dans le tableau 3( Tableau 3 ).

Leur administration s’accompagne très fréquemment d’une augmentation limitée ou modérée des transaminases au cours des trois premiers mois de traitement, de façon totalement asymptomatique. L’augmentation est supérieure à trois fois la normale dans 1 à 4 % des cas pour la plupart de ces médicaments en particulier la pravastatine, la fluvastatine, la lovastatine et la simvastatine alors qu’elle est environ de 0,7 % pour l’atorvastatine [5]. Très souvent, cette élévation de transaminases régresse alors même que l’administration du médicament est poursuivie. À l’inverse, la survenue de cas d’atteintes hépatiques symptomatiques est rare. Pour certains auteurs, il n’existe même pas de cas, ou simplement des cas rarissimes, bien documentés, comprenant à la fois une bonne description clinique et une histologie hépatique [5]. Néanmoins, pour la majorité des auteurs, l’hépatotoxicité clinique de cette famille médicamenteuse existe, documentée par plusieurs observations rapportées dans la littérature, et quelques cas avec récidive lors d’une ré-administration [6-8]. La fréquence d’accidents hépatiques cliniques sérieux est estimée à 0,2 pour 100 000 personnes ce qui est nettement moins élevé que pour d’autres classes médicamenteuses, en particulier les anti-inflammatoires non stéroïdiens [8]. Le délai de survenue de l’atteinte hépatique varie beaucoup. Néanmoins, dans les formes d’hépatite aiguë cytolytique, qui sont la principale manifestation, l’atteinte hépatique survient généralement entre quelques semaines et les 6 premiers mois de traitement. L’atteinte la plus fréquente est cytolytique pour la plupart de ces molécules et, moins fréquemment, on constate des atteintes mixtes ou cholestatiques. La simvastatine constitue une exception avec une expression plus souvent cholestatique. Ces atteintes hépatiques sont dans l’ensemble peu sévères et régressent complètement à l’arrêt de l’administration du médicament. Seuls deux cas d’hépatite grave ont été rapportés, l’un avec la lovastatine et l’autre avec la simvastatine. Les autres types d’atteintes hépatiques sont très rares. Deux cas de cirrhose ont été rapportés ; l’un avec la simvastatine et l’autre avec la lovastatine, un cas de cholangite chronique avec ductopénie a été signalé avec la lovastatine et un cas d’hépatite granulomateuse également avec ce même médicament. Un cas isolé d’atteinte hépatique cytolytique a été enregistré avec la rosuvastatine et aucun cas n’a été rapporté, à ma connaissance, avec la mévastatine ou la pitavastatine.

Mécanisme

Le mécanisme de toxicité des statines n’est pas clairement défini. Sur le plan clinique, les cas d’atteinte hépatique n’ont pas de caractère spécifique et surviennent à dose thérapeutique. Ils sont considérés dans la plupart des cas comme des phénomènes d’idiosyncrasie avec une susceptibilité individuelle du patient peut-être génétiquement déterminée. Dans quelques très rares cas, une réaction allergique a été évoquée soit par l’existence d’un infiltrat éosinophile à l’examen histologique hépatique ou du fait de la présence d’anticorps anti-tissus (anti-mitochondrie et anticorps anti-noyau, un cas de chaque). Ces cas sont néanmoins extrêmement isolés. Il a été récemment proposé que la toxicité des statines pourrait être liée à une inhibition de la synthèse du mévalonate conduisant à des altérations de l’homéostasie cellulaire mais ceci reste à confirmer [5].

L’existence d’une toxicité croisée entre statines a été occasionnellement suggérée mais reste controversée [8].
Tableau 3 Hépatotoxicité des statines.

Fréquence d’augmentation des transaminases

Nombre d’atteintes hépatiques

Délai de survenue

Hépatites aiguës

Hépatite grave

Autres atteintes hépatiques

Atorvastatine

13 %

> 10 cas

6 jours–12 sem

Cytolytique ++

0,7 % > 3N

Mixte +

Cholestatique +

Cerivastatine

7 %

2 cas

3 semaines

Cytolytique ++

Cholestatique +

Fluvastatine

55 %

> 5 cas

8 mois

Cytolytique ++

Cholestatique +

Lovastatine

27–30%

> 50 cas

6 semaines–7 ans

Cytolytique ++

1 cas

Syndrome lupique

(32 % en association avec le gemfibrozil)

(en moyenne 7-11 semaines)

Mixte ++

Hépatite chronique cirrhose (1cas)

Cholestatique +

Hépatite granulomateuse (1 cas)

Cholangite chronique (1 cas)

Pravastatine

22 %

> 5 cas

1 à 2 semaines

Cytolytique +

Cholestatique +

Mixte +

Simvastatine

5–20%

> 15 cas

1 jour–3 ans

Cholestatique ++

1 cas

Cirrhose (1 cas)

Mixte+

Cytolytique +

Rosuvastatine

1 cas

Cytolytique

Mévastatine

Pas d’atteinte signalée

Pitavastatine

1,7 %

Pas d’atteinte signalée

Autres effets secondaires

Contrairement aux fibrates, les statines ne paraissent pas favoriser la survenue de lithiase cholestérolique. En revanche, la survenue d’atteinte musculaire avec même rhabdomyolyse est une complication connue [5-8]. La survenue de cette dernière complication a conduit au retrait du marché de la cervistatine. Il est à noter néanmoins que la sévérité de ces rhabdomyolyses a été très fortement liée à un mauvais usage du médicament. Il est possible que cette complication soit favorisée par l’administration concomitante de fortes doses de statine avec un autre hypolipémiant de type fibrate.

Autres hypolipémiants

Acide nicotinique

Cet hypolipémiant [5-7] n’est pratiquement plus utilisé. Son administration s’est accompagnée d’une augmentation fréquente des aminotransférases (4 à 28 % des cas) lors des essais cliniques. Des hépatites aiguës cytolytiques ont été observées généralement avec un délai de survenue compris entre quelques mois et un an. L’évolution a été parfois fulminante. Des cas d’atteinte hépatique plus insidieuse ont été observés également avec une fibrose portale et même une cirrhose. Le mécanisme d’hépatotoxicité de ce produit est mal connu. Il n’a pas été observé de façon significative de signe d’hypersensibilité évoquant ainsi une réaction immunoallergique. Une réaction idiosyncrasique est plus probable dans la mesure où la toxicité hépatique a été généralement publiée à des doses plus fortes de prise de médicament (plus de 3 g par jour).

La dextrothyroxine

Les essais thérapeutiques avec ce médicament [5] se sont accompagnés d’une très fréquente élévation des transaminases (30 à 40 % des patients traités, beaucoup plus fréquemment que dans le groupe placebo). L’étude clinique a été interrompue en raison de très nombreux effets secondaires dans le groupe recevant le produit. Le développement n’a pas été poursuivi.

Le probucol

Cet hypolipémiant [5-7] diffère considérablement des autres hypolipémiants dans sa structure chimique. Il se stocke dans le tissu adipeux, et peut être retrouvé pendant des mois après l’arrêt du médicament. Des élévations d’enzymes hépatiques ont été notées. Il n’est pas apparu particulièrement hépatotoxique. Il n’est pratiquement pas employé depuis longtemps.

Les résines échangeuses d’anions [5-7]

La principale est la cholestyramine (Questran®). Normalement, ce produit à prise orale n’est pas censé passer la barrière intestinale et est supposé agir en captant directement les lipides dans la lumière. Par conséquent, théoriquement, il ne gagne pas la circulation mésentérique et ne devrait pas être susceptible d’engendrer d’atteinte hépatique. Néanmoins, au cours des essais cliniques, une augmentation modérée des aminotransférases, a été constaté dans 5 à 10 % des cas. Il n’y a pas eu d’atteinte hépatique symptomatique. Les causes de ces modifications enzymatiques ne sont pas connues.

Tiadénol

Ce produit n’est pratiquement plus utilisé et n’est pas connu pour être hépatotoxique [5-7].

Acide gras polyinsaturé Oméga-3 (Maxepa ®)

Ce médicament contribue à baisser les triglycérides mais n’a pas d’action sur le cholestérol. Il est utilisé depuis longtemps et n’est pas connu pour être hépatotoxique.

Ezétimibe (Ezetrol ®)

Cet hypolipémiant n’est pas connu pour être hépatotoxique.

Quels sont les risques de promotion de l’hépatotoxicité d’autres médicaments lors de l’administration de statines ou de fibrates ?

Les statines et les fibrates sont en partie métabolisées par les cytochromes P450 (CYP) en particulier ceux de la famille 3A, la principale impliquée dans le métabolisme des médicaments. Il est donc concevable qu’il puisse y avoir des interactions médicamenteuses avec d’autres médicaments métabolisés par les CYP 3A par inhibition compétitive. Il peut en résulter des interactions comme cela est illustré par exemple entre le fénofibrate et les anticoagulants anti-vitamine K ou avec le fénofibrate et l’induction d’une hyperhomocystéinémie qui peut favoriser un état d’hypercoagulation et des thromboses. En revanche, il n’y a pas d’arguments scientifiques indiquant la promotion de l’hépatotoxicité d’autres médicaments dans l’état actuel.

Conduite à tenir dans la prescription des hypolipémiants chez des patients ayant des anomalies préexistantes des tests hépatiques

Il s’agit d’une question pratique importante puisque les statines sont indiquées dans une population fréquemment atteinte d’un syndrome métabolique comprenant non seulement une hypercholestérolémie mais également un surpoids, une hypertriglycéridémie, une hypertension artérielle, des risques coronariens et des facteurs promoteurs de stéatose ou de stéatohépatite. Il n’est donc pas rare qu’il existe de façon concomitante une élévation modérée des transaminases. Il existe très peu de travaux permettant de répondre à cette question. Néanmoins, selon les données actuellement disponibles, on peut considérer que les atteintes hépatiques modérées, notamment la stéatose et la stéatohépatite non alcoolique, ne paraissent pas constituer des facteurs de risque notable pour la toxicité des médicaments en général, hormis le cas ou il existe déjà une cirrhose sévère. Dans le cas particulier des hypolipémiants, une étude récente révèle que les patients ayant une élévation modérée des transaminases avant traitement, n’ont pas de risques accrus d’hépatotoxicité lors de l’utilisation des statines [11, 12]. Cet élément est donc rassurant. On peut également noter que quelques publications récentes suggèrent que l’utilisation des fibrates pourrait même avoir un effet bénéfique direct ou indirect. Ainsi, certains semblent améliorer les anomalies des tests hépatiques associés à la stéatohépatite non alcoolique en contribuant à la correction des facteurs de risque métabolique [13]. De façon voisine, le fénofibrate pourrait contribuer à améliorer le contrôle glycémique dans le diabète de type II et réduire ainsi le risque de stéatose [14]. En ce qui concerne d’autres hépatopathies chroniques fréquentes comme les hépatites virales B et C, il n’y a pas d’arguments scientifiques actuels indiquant qu’une hépatite chronique modérée soit un facteur favorisant de l’hépatotoxicité des statines ou des fibrates.

Ces différents éléments indiquent par conséquent, qu’en l’état actuel des connaissances, il n’y a pas de contre-indication à utiliser des hypolipémiants, en particulier des fibrates ou des statines, chez les sujets ayant simplement une augmentation modérée des transaminases sans signe de cirrhose marquée.

Conclusion

La plupart des hypolipémiants entraînent fréquemment une augmentation modérée, asymptomatique et transitoire des aminotransférases. Celle–ci disparaît très souvent malgré la poursuite de l’administration du médicament. Les atteintes hépatiques symptomatiques sont rares, généralement tardives, et exceptionnellement mortelles. Elles n’ont été observées jusqu’à présent qu’avec les fibrates, certaines statines et l’acide nicotinique.

Une surveillance régulière des aminotransférases a été recommandée pour les médicaments incriminés (au cours des deux premiers mois de traitement puis tous les trois mois pendant 2 ans pour essayer de détecter les éventuels patients susceptibles de développer une atteinte hépatique clinique).

Les fibrates et les statines peuvent être utilisées chez des malades ayant une atteinte hépatique modérée sans risque accru d’hépatotoxicité. Il n’y a pas non plus d’arguments actuels indiquant que ces médicaments sont des promoteurs de la toxicité d’autres médicaments par interaction métabolique.

Une cholangite aiguë ou chronique est exceptionnellement observée avec des fibrates.

Le clofibrate favorise le développement de calculs biliaires cholestéroliques. Le risque qui est doublé au cours de l’administration prolongée de ce médicament, n’est pas significatif avec les autres fibrates, ainsi qu’avec la cholestyramine et l’acide nicotinique, et est a priori absent pour les statines.

Références

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