Syndrome 5q- : caractéristiques hématologiques, physiopathologie et traitement

ARTICLE

Auteur(s) : Charikleia Kelaidi, Ana Oliveira Da Rocha, Pierre Fenaux

Service d’hématologie clinique, Hôpital Avicenne, Bobigny, Université Paris 13

Décrit par Van den Berghe et al., le syndrome 5q- est une catégorie à part dans les syndromes myélodysplasiques (SMD) en raison de ses caractéristiques hématologiques, de sa physiopathologie qui reste méconnue, et du caractère véritablement réfractaire de l’anémie à laquelle il était associé. Son évolution, à court et peut-être à long terme, a cependant récemment été fortement modifiée par l’avènement du lénalidomide.

SMD avec délétion 5q et « syndrome 5q- »

Caractéristiques hématologiques

La classification OMS a plus récemment redéfini le syndrome 5q- comme un type spécifique de SMD avec délétion 5q, mais a restreint l’entité aux cas sans excès de blastes médullaires (strictement inférieurs à 5 %) [3]. Quand ces deux restrictions (absence d’anomalie chromosomique en plus de la del 5q et absence d’excès de blastes) sont appliquées, les SMD avec del 5q ont effectivement en général la plupart des caractéristiques décrites dans le tableau 1, et comme on le verra plus loin, une survie prolongée.

Tableau 1 Caractéristiques du syndrome 5q- selon la description initiale par Van den Berghe et la définition ultérieure de l’OMS (d’après [1-3])

Caractéristiques cytogénétiques et génétiques

La présence d’une délétion constante touchant la bande 5q31-5q32 suggérait bien entendu la présence de gènes suppresseurs de tumeur dans cette région dont l’inactivation (par délétion d’un allèle, l’autre était inactivé par différents mécanismes possibles comme une mutation ponctuelle, une méthylation, etc.) pouvait jouer un rôle physiopathologique majeur dans le développement du syndrome 5q-. Plusieurs équipes, en particulier le groupe d’Oxford et le groupe de Chicago, ont particulièrement travaillé sur ce sujet, et ont identifié au sein de la bande commune délétée, deux « régions communes délétées », contenant un certain nombre de gènes connus et inconnus (figure 1) [5, 6]. Toutefois, malgré pratiquement une vingtaine d’années de travaux sur ce sujet, le ou les « coupables » n’avaient pas pu être identifiés précisément. En effet, il n’a pas été retrouvé de gène dont les 2 allèles seraient inactivés chez la plupart des patients, par exemple par mutation ponctuelle ou méthylation de l’allèle restant. Ceci montrait une nouvelle fois la difficulté qu’il y a à identifier des gènes en cause dans les tumeurs lorsqu’il n’y a pas de translocation équilibrée (contrairement aux LAM et LAL avec translocation équilibrée où les gènes situés au niveau des points de cassure sont faciles à identifier). Les travaux de Boultwood avaient cependant restreint considérablement la région commune délétée, qui ne contient que 24 gènes (figure 2) [7]. Parmi eux, le gène SPARC, connu comme ayant une activité antiproliférative, avait été considéré comme un candidat sérieux. Plus récemment encore, l’inactivation du gène codant pour la α-catenine (CTNNA1) par méthylation et déacétylation des histones au niveau du promoteur de l’allèle restant a été rapportée dans 8 des 12 cas de SMD et LAM avec del 5q analysés par T. Look et son équipe [8]. L’impossibilité à ce jour de trouver un gène « coupable » a suggéré que plusieurs gènes situés en 5q pouvaient être impliqués, une théorie peut-être difficile à réconcilier avec les caractéristiques hématologiques très spécifiques du syndrome 5q-, sauf si les produits de ces différents gènes ont le même type de fonction, ou que l’inactivation de seulement un allèle d’un de ces gènes situé en 5q pouvait être suffisante pour expliquer les caractéristiques du syndrome (mécanisme d’haplo-insuffisance). Un des gènes candidats pour vérifier cette hypothèse est EGR1 (epidermal growth factor 1) qui est un gène suppresseur de tumeurs contenu dans la région délétée commune. L’équipe de Le Beau avait récemment montré que les souris EGR1 +/- avaient une incidence accrue de lymphomes T ou de syndromes myéloprolifératifs après exposition à la nitrosourée [9].

La clé du mystère du syndrome 5q- vient peut-être du travail publié très récemment par l’équipe de Golub à Boston qui, par l’inhibition très méthodique par shRNA de tous les gènes contenus dans la région minimale délétée, a montré que l’inactivation partielle d’expression du gène RPS14 reproduit in vitro les caractéristiques cytologiques du syndrome 5q- [10]. La restauration à un taux normal de l’expression du gène RPS14 dans les cultures cellulaires de SMD avec syndrome 5q- corrige le défaut d’érythropoïèse. RPS14 code pour une protéine ribosomale et l’ensemble de ces données rappelle étonnamment la physiopathologie d’au moins une partie du syndrome de Diamond-Blackfan, due à la mutation d’un gène codant pour une protéine ribosomale, la RPS19. Un nouveau chapitre soulignant l’importance des ribosomes dans l’érythropoïèse où pathologie constitutionnelle et acquise se rejoignent, vient donc de s’ouvrir. Dans le cas du syndrome 5q-, l’haplo-insuffisance de RPS14 serait responsable des anomalies, puisqu’aucune mutation ou autre régulation épigénétique induisant la diminution d’expression de l’allèle restant n’a été trouvée par l’équipe de Boston. Les résultats de la manipulation de RPS14 in vivo sont attendus avec impatience.

L’étude du profil d’expression génique des cellules CD34+ par la technologie des micro-arrays montre que les SMD avec délétion 5q sont différents des autres SMD, avec, de façon non surprenante, une régulation négative des gènes situés en 5q, mais aussi une régulation positive d’autres gènes comme le gène de l’histone HIST1 situé en 6p21, ainsi que d’autres gènes dont les produits sont impliqués dans le cytosquelette d’actine [11].

Des anomalies génétiques surajoutées, comme une mutation de N-RAS ou de p53, sont significativement plus rares dans les SMD avec del 5q que dans les autres SMD [12]. Une mutation de JAK 2 est observée dans seulement environ 5 % des cas de SMD avec del 5q, et est associée à une augmentation de cellularité médullaire, et une tendance à des taux de plaquettes et de leucocytes plus élevés [13].

En ce qui concerne le niveau d’atteinte des progéniteurs hématopoïétiques dans les SMD avec del 5q, les analyses cytogénétiques et par FISH ont montré que la délétion était généralement présente dans les cellules souches pluripotentes CD34+, CD38-, et qu’il persistait des progéniteurs médullaires normaux chez ces patients [14]. Il a ainsi pu être montré que la del 5q, chez ces patients, n’était généralement présente que dans 35 à 50 % des érythroblastes [15]. Par ailleurs, les lymphocytes matures n’appartiennent généralement pas au clone 5q. Ceci peut traduire soit une inhabilité du clone anormal de cellules souches à se différencier dans les différentes lignées, ou le fait que la délétion 5q, dans certains cas, serait un événement secondaire.

En conclusion, on commence seulement à comprendre le lien entre l’anomalie chromosomique et les caractéristiques hématologiques dans les SMD avec del 5q. Les différences cytogénétiques et génétiques entre syndrome 5q- d’une part et autres SMD avec del 5q d’autre part, par contre restent incertaines. Chez ces derniers patients, la présence d’un excès de blastes et/ou d’anomalies chromosomiques additionnelles pourrait être liée à la survenue d’événements génétiques secondaires.

Evolution et facteurs pronostiques

Traitement du syndrome 5q- et des autres SMD avec délétion 5q avant l’avènement du lénalidomide

Transfusions érythrocytaires

• – il implique la présence régulière du patient pendant de longues heures à l’hôpital et le rend dépendant des séjours hospitaliers ainsi que plus largement du corps médical ;
• – il représente une charge indiscutable pour nos systèmes de santé. Ainsi, en France, le nombre de concentrés érythrocytaires transfusés dans les SMD représente 3 % du total des concentrés érythrocytaires transfusés dans notre pays, et les SMD représentent 24 % des séjours hospitaliers dont le motif est la transfusion érythrocytaire (Etalissement français du sang [EFS] de Franche-Comté et Groupe francophone des myélodysplasies [GFM], données non publiées) ;
• – il comporte des complications potentielles : surcharge en fer (même si les chélateurs sont maintenant plus facilement utilisables), surcharge volémique souvent symptomatique chez ces sujets âgés, allo-immunisation et, même si elles sont maintenant devenues rares, infections bactériennes et virales ;
• – il est coûteux : le coût moyen des transfusions globulaires a été évalué à plus de 800 €/mois dans les SMD transfusés par l’EFS de Franche-Comté. Ceci inclut le coût des transfusions elles-mêmes, les différents tests immunologiques et viraux, le coût de transport à l’hôpital, etc. ;
• – enfin, et c’est peut-être le plus important, les transfusions érythrocytaires améliorent de façon transitoire le taux d’Hb et les patients transfusés sont la majorité du temps en dessous de 10 g d’Hb, ce qui est significativement associé à de la fatigue, d’autres symptômes d’anémie, une diminution de la qualité de vie et probablement à un excès d’accidents cardio-vasculaires [22]. Dans l’absolu, il serait utile de transfuser les patients à un taux d’Hb plus élevé, dès que celui-ci devient inférieur à 9-10 g, mais il faut bien dire que cela est rarement fait en pratique, notamment pour des raisons logistiques.

EPO recombinante, thalidomide et rétinoïdes (tableau 3)

Le GFM a traité par thalidomide, dans deux essais successifs, 24 patients atteints de SMD avec délétion 5q : 5 réponses majeures et 4 réponses mineures ont été observées [32, 33]. Ceci ne différait pas des réponses observées dans les SMD de faible risque sans del 5q. L’ATRA, susceptible d’améliorer les cytopénies dans certains SMD semble avoir une efficacité limitée dans les SMD avec délétion 5q, avec seulement 12 réponses généralement mineures chez 60 patients traités par le groupe de Düsseldorf [35, 36].

Chimiothérapie et agents hypométhylants (tableau 3)

Trop peu de patients atteints de SMD avec délétion 5q ont été traités par les agents hypométhylants (5-azacytidine et décitabine) pour évaluer l’intérêt de ces deux drogues. Luebbert a observé une réponse hématologique complète avec une réponse cytogénétique comportant une décroissance progressive du clone dans le temps chez 1/1 et 3/4 des SMD de haut risque avec délétion 5q isolée et délétion 5q et d’autres anomalies chromosomiques, respectivement [39]. Dans l’expérience du MD Anderson toutefois, seulement 2 des 16 patients avec del 5q traités par la décitabine ont répondu [40]. Les résultats de l’essai international de phase III avec azacytidine dans les SMD avec del 5q sont décevants mais cette étude ne comportait que des SMD de haut risque [41].

Allogreffe de cellules souches (tableau 3)

En conclusion, avant l’avènement du lénalidomide, les traitements disponibles étaient rarement efficaces ou pour de courtes périodes de temps dans les SMD avec délétion 5q ; la majorité de ces patients nécessitaient des transfusions érythrocytaires répétées, souvent pendant des années.

Traitement du syndrome 5q- et des autres SMD avec délétion 5q par le lénalidomide

Résultats globaux

Lors de la dernière mise à jour, avec un recul médian de 2 ans, 53 % des patients qui avaient obtenu une indépendance transfusionnelle restaient répondeurs, tandis que 47 % avaient rechuté et nécessitaient à nouveau des transfusions [45]. La durée médiane de réponse n’était donc pas atteinte. A noter que la médiane d’augmentation du taux d’Hb a été de 5,4 g (1,1 à 11,4 g) amenant certains patients à devenir véritablement polyglobuliques sous lénalidomide. Dans notre expérience, environ 15 % des patients deviennent polyglobuliques et nécessitent des saignées.

Les facteurs pronostiques de la durée de réponse étaient des besoins transfusionnels modérés (moins de 4 CG en 8 semaines), le syndrome 5q- et un score IPSS faible.

La myélosuppression était l’effet secondaire le plus important, 62 et 53 % des patients ayant eu une neutropénie et une thrombopénie de grade III ou IV respectivement. La thrombopénie et la neutropénie surviennent généralement précocement, dès la 2^e ou 3^e semaine, et restent souvent profondes jusqu’à 8 à 10 semaines environ. Ensuite, les chiffres tendaient à s’améliorer, même s’il persiste souvent une neutropénie et une thrombopénie modérée qui peuvent être améliorées par la diminution des doses. Toutefois, dans l’essai MDS 003, trois décès sont survenus pendant la période de neutropénie profonde, attribués à des infections. Ces décès sont survenus à la phase initiale de l’essai, à un moment où la profondeur possible de la neutropénie n’était pas encore complètement appréhendée.

Les autres effets secondaires étaient nettement moins fréquents mais parfois gênants, à type de diarrhée, prurit, rash, crampes musculaires même s’ils atteignaient assez rarement le grade III ou IV. Compte tenu des effets secondaires, atteignaient de la neutropénie et de la thrombopénie, une réduction de dose a été nécessaire un moment ou un autre chez 80 % des patients. A deux ans, chez les 51 patients qui restaient répondeurs, 41 % recevaient 5 mg/jour, 31 % recevaient 5 mg tous les deux jours et seulement 18 % recevaient 10 mg/jour. A noter que les résultats n’étaient pas significativement différents entre la dose initiale de 10 mg/jour en continu et la dose initiale de 10 mg/jour trois semaines sur quatre, même si la première entraînait initialement une neutropénie un peu plus importante. Enfin, le dernier essai MDS 004, en cours d’analyse, suggère un risque d’accidents thromboemboliques veineux de 2 à 3 % environ.

Résultats obtenus dans les SMD avec del 5q de haut risque

Enfin, les résultats de l’essai de phase I-II du GFM sur les SMD de haut risque avec del 5q ont été rapportés récemment [48]. Trente-six patients étaient analysables au moment de la présentation, dont 47, 75 et 75 % avaient, respectivement, une LAM selon la classification OMS, un IPSS >2 et un del 5q associé à un caryotype complexe. Le taux de réponse globale était de 26 % avec au total 5 réponses complètes, 8 réponses cytogénétiques et 10 patients devenus indépendants des transfusions. Le taux de réponse était plus important en l’absence d’anomalies cytogénétiques complexes et de thrombopénie. Le lénalidomide garde donc une efficacité dans cette population de malades au pronostic très défavorable. La toxicité reste cependant difficile à gérer nécessitant souvent l’hospitalisation prolongée. L’analyse de la population entière et les résultats en termes de survie sont en attente.

Traitement par lénalidomide dans les SMD avec del 5q : questions restant en suspens

• – Quelle est la dose optimale de lénalidomide ?Contrairement au myélome où la dose de 25 mg est fréquemment utilisée, seules de plus faibles doses sont généralement tolérées (et nécessaires ?) dans les SMD avec délétion 5q, de l’ordre de 10 mg/j, 10 mg/j trois semaines sur quatre, ou moins (5 mg/j, voire 5 mg tous les deux jours). Il est actuellement difficile de dire quelle est la dose optimale, qui semble varier selon les patients. Un essai randomisé européen (MDS 004) qui comparait la dose initiale de 10 mg/jour trois semaines sur quatre et 5 mg/j dans des SMD avec del 5q de score IPSS faible ou intermédiaire 1 vient de terminer ses inclusions. Les résultats sont en attente.
• – Comment prévenir et traiter les cytopénies induites par le lénalidomide ?Si les cytopénies sont fréquemment observées dans le myélome avec le lénalidomide, les cytopénies de grade III et IV observées à la phase initiale du traitement des SMD avec del 5q semblent nettement plus importantes. Elles pourraient correspondre à un mécanisme d’action particulier du lénalidomide chez ces patients, nous le reverrons. Dans notre expérience et celle d’autres groupes toutefois, la neutropénie peut être prévenue et corrigée par l’addition de G-CSF, et nous suggérons de débuter ce traitement dès que les neutrophiles sont inférieurs à 1000/mm3. Avec cette attitude nous n’avons aucune complication infectieuse chez plus d’une trentaine de patients. Cette mesure nous a également permis d’éviter de réduire trop rapidement les doses de lénalidomide, ce qui est en principe requis dès que le taux de polynucléaires est inférieur à 500/mm³.La thrombopénie, du fait de l’absence actuelle d’agent thrombopoïétique utilisable en pratique courante, est plus difficile à traiter sauf par les transfusions plaquettaires et/ou une interruption provisoire du traitement ou une réduction de dose. Le risque de ces deux dernières mesures est toutefois de risquer de rendre le traitement moins efficace. Les recommandations actuelles sont d’arrêter le traitement si les plaquettes sont à moins de 25000/mm3 et de reprendre à dose plus faible lorsque les plaquettes dépassent à nouveau ce taux.Rappelons que la neutropénie et la thrombopénie sont en grande partie transitoires pendant les deux ou trois mois de traitement, et qu’il est par exemple généralement possible d’arrêter le G CSF après ce délai.
• – Quelle est la durée optimale du traitement chez les répondeurs ?Il est actuellement impossible de répondre à cette question. Chez des patients qui ont dû arrêter le traitement pour des raisons variables, l’anémie est réapparue après des délais variables ou n’était pas réapparue dans certains cas mais avec un recul qui reste encore généralement faible. Par ailleurs, dans la mesure où le lénalidomide semble avoir un effet spécifique sur le clone 5q-, il est possible que le traitement doive être continué aussi longtemps que possible pour maintenir le clone myélodysplasique au taux le plus faible pendant une durée aussi prolongée que possible.
• – Le lénalidomide a-t-il un impact sur l’évolution des SMD avec délétion 5q ?C’est évidemment une question essentielle à laquelle il n’est pas encore possible de répondre. Dans le cas des EPO par exemple, il a été suggéré que ce traitement améliorait l’anémie mais n’avait pas d’impact sur l’évolution en LAM et sur la survie (même si les résultats récents du GFM semblent montrer que l’EPO puisse améliorer la survie, mais sans doute en évitant des décès non associés à la progression de la maladie) [28, 48, 49].

Dans le cas du lénalidomide chez les patients atteints de SMD avec del 5q, les réponses cytogénétiques (dont certaines complètes), la normalisation du pourcentage de blastes observés dans de nombreux cas suggèrent un effet spécifique ou au moins préférentiel du lénalidomide sur les cellules porteuses de la délétion 5q. De plus, dans l’essai MDS 003, certaines réponses cytogénétiques complexes ont été observées chez des patients avec une délétion 5q et d’autres anomalies cytogénétiques, suggérant que les clones porteurs du del 5q et d’autres anomalies cytogénétiques (dont on peut penser qu’elles sont secondaires) pourraient être également ciblés par le lénalidomide [45].

Dans la mesure où la délétion 5q semble être un événement génétique précoce dans la pathogénie des SMD avec del 5q, survenant comme on l’a vu plus haut dans des cellules souches pluripotentes, il est possible que le ciblage du clone 5q et la réduction de sa taille pourraient ralentir l’évolution de la maladie et prolonger la survie. Des années seront nécessaires pour démontrer cet effet dans les syndromes 5q- typiques, en raison de leur survie spontanément prolongée. Il est cependant possible qu’il soit plus facile à démontrer dans les autres SMD avec del 5q, de pronostic actuel beaucoup moins favorable.

Mécanismes d’action du lénalidomide dans les SMD avec del 5q

Si ce mécanisme est confirmé, il restera à déterminer comment le lénalidomide peut cibler de façon sélective ou préférentielle les cellules avec del 5q. Le lénalidomide pourrait interférer avec une ou plusieurs protéines codées par un ou plusieurs gènes situés en 5q ayant un rôle majeur sur la survie cellulaire. Lorsque cette protéine est à un niveau faible en raison de l’haplo-insuffisance, sa fonction pourrait être inhibée par le lénalidomide, aboutissant à une mort cellulaire. Dans une lignée cellulaire porteuse d’une délétion du chromosome 5, très sensible au lénalidomide, Namalwa CSM.10, Gandhi et al. ont démontré que le lénalidomide entraînait un arrêt du cycle cellulaire en G0/G1, inhibait la phosphorylation de AKT et GAB1 et inhibait la possibilité de GAB1 de s’associer à un récepteur de tyrosine kinase [51].

Si un tel mécanisme était confirmé, il classerait le lénalidomide dans le petit groupe des thérapeutiques ciblées actuellement disponibles pour le traitement des hémopathies malignes.

D’autres mécanismes d’action du lénalidomide, qui ne sont pas exclusifs de celui-ci ont été suggérés. L’équipe de Wainscoat et Boultwood a étudié les profils d’expression d’érythroblastes provenant de SMD avec del 5q sous l’effet in vitro du lénalidomide. L’expression du gène SPARC, autre gène suppresseur de tumeurs contenu dans la région minimale délétée, a été retrouvée fortement augmentée sous lénalidomide par rapport aux érythroblastes normaux [52]. Enfin, l’équipe de List a rapporté que le lénalidomide potentialisait la voie de signalisation EPO/STAT5 en exerçant un effet inhibiteur sur la phosphatase CD45, ce qui aboutit à une levée de la répression par CD45 de l’activation de STAT5 par les kinases Jak2 et Lyn [53]. Plus récemment encore, cette inhibition de phosphatases par le lénalidomide a été décrite pour les phosphatases régulatrices du cycle cellulaire CDC25 et PP2A, toutes les deux codées par des gènes contenus dans la région minimale délétée. Leur dosage génique diminué dans la délétion 5q du fait de l’haplo-insuffisance, rendrait plus efficace leur inhibition par le lénalidomide, d’où la selectivité d’action de celui-ci dans les cellules porteuses du clone del 5q. Les deux voies régulatrices expliqueraient alors l’efficacité du lénalidomide par sensibilisation au signal de l’EPO dans les SMD sans del 5q d’une part, et d’autre part par effet cytotoxique et arrêt du cycle cellulaire via l’inhibition CDC25 dans les SMD avec del 5q. Il est à noter que si ces hypothèses ainsi que celle de l’imputabilité de RPS14 s’avèrent vraies, la cible d’action du lénalidomide dans les SMD avec del 5q serait autre que la lésion génique causale ce qui en ferait l’exemple unique d’un traitement ciblé attaquant par un angle autre que celui du traitement de la cause [54].

Conclusion

Dans les SMD de risque faible et intermédiaire 1, sans del 5q, le lénalidomide donne environ 25 % d’indépendance transfusionnelle observée chez des patients dont beaucoup étaient résistants à l’EPO, même si les réponses paraissent ici plus courtes [55].

Enfin, le lénalidomide reste un analogue de la thalidomide. A cause de son effet tératogène attendu, il est absolument indispensable de prendre avec ce produit les mêmes précautions qu’avec la thalidomide, et s’assurer formellement que les patientes qui le reçoivent ne peuvent pas être enceintes pendant la période du traitement.

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