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Purpuras thrombotiques thrombocytopéniques, syndromes hémolytiques et urémiques, micro-angiopathies thrombotiques


Hématologie. Volume 4, Numéro 1, 75-87, Janvier-Février 1998, Forum de polémique


Résumé  

Auteur(s) : Nader Gordjani, Philippe Hénon, Éric Rondeau, Olivier Hermine, sous la direction de Henri Rochant, .

Résumé : Eli Moschowitz décrit en 1925 un nouveau syndrome d'évolution fulminante chez une jeune fille de 16 ans, caractérisé par une anémie hémolytique, un syndrome hémorragique, des signes neurologiques et une insuffisance rénale [1]. Dans les années 50, les cas s'accumulent et la description du syndrome se précise et s'uniformise sous le terme de purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT).

ARTICLE

Eli Moschowitz décrit en 1925 un nouveau syndrome d'évolution fulminante chez une jeune fille de 16 ans, caractérisé par une anémie hémolytique, un syndrome hémorragique, des signes neurologiques et une insuffisance rénale [1]. Dans les années 50, les cas s'accumulent et la description du syndrome se précise et s'uniformise sous le terme de purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT).

En 1955, Gasser décrit un tableau similaire d'évolution fatale chez 5 enfants, qu'il désigne sous le nom de syndrome hémolytique et urémique (SHU) [2].

La symptomatologie des deux syndromes est pratiquement semblable, mais le premier est plutôt décrit chez l'adulte et comporte des manifestations neurologiques, le second est plutôt décrit chez l'enfant et comporte au premier plan une insuffisance rénale. Les deux syndromes qui ont en commun des lésions anatomo-pathologiques vasculaires caractéristiques [3] sont parfois englobés sous le terme général de "micro-angiopathies thrombotiques".

La première question est donc de savoir si les deux syndromes sont deux entités distinctes ou une même maladie ? Une seconde difficulté vient de la multiplicité des causes susceptibles de déclencher l'un ou l'autre de ces syndromes. L'éclosion du PTT et surtout du SHU est souvent précédée par un syndrome infectieux mais, dans certains cas, c'est dans le contexte d'une maladie auto-immune, d'un cancer, d'un traitement médicamenteux ou d'une grossesse, parfois après greffe de moelle qu'apparaissent des signes pouvant évoquer une micro-angiopathie thrombotique.

Quel est le lien entre ces divers agents déclenchants ou la maladie sous-jacente et la lésion endothéliale qui semble constituer l'élément clé de la physiopathologie ? Dans nombre de cas, aucune cause n'est trouvée et le syndrome apparaît comme idiopathique.

Si le traitement symptomatique est assez bien codifié pour pallier les désordres hydroélectrolytiques, la fièvre, les signes neurologiques et les anomalies sanguines, le traitement de fond fait encore l'objet de controverses liées aux spéculations concernant la physiopathologie de la maladie.

Finalement le pronostic a complètement changé, la mortalité ne dépasserait pas actuellement 20 %. Ce chiffre est-il confirmé  ? Quels sont les facteurs de pronostic qui permettraient de prévoir une évolution sévère ? Dans les autres cas, la guérison est-elle complète et définitive ?

Autant de questions que nous avons posées à des experts familiers des micro-angiopathies thrombotiques.

Question n° 1 :
Qu'est-ce qui distingue PTT et SHU ? La séparation de ces deux entités est-elle justifiée  ? Est-elle seulement de nature sémantique  ?

• P. Hénon

Bien sûr, si l'on se place sur un plan purement histo-pathologique, on pourrait effectivement rester uniciste : en effet, on retrouve aussi bien dans le PTT que dans le SHU l'association d'une micro-angiopathie thrombotique et de lésions endothélio-vasculaires.

Mais il y a loin d'un diagnostic histo-pathologique (généralement rétroactif, voire post-mortem !) à la réalité clinique et pronostique. Le PTT survient essentiellement chez l'adulte, plutôt jeune (moyenne d'âge 35 ans) et de sexe féminin (ratio H/F : 1/2) ; l'association de troubles neurologiques et d'une insuffisance rénale parfois sévères, en sus de l'anémie hémolytique schizocytaire, de la thrombopénie et de la fièvre, en fait toute la gravité puisque l'évolution spontanée est presque toujours mortelle. Un diagnostic urgent s'impose pour pouvoir mettre en œuvre un traitement approprié dans les meilleurs délais, afin d'éviter la survenue de lésions anatomiques irréversibles.

Le tableau clinique de SHU, affection pédiatrique dans 4 cas sur 5, est beaucoup moins sévère et le pronostic vital rarement en jeu, probablement du fait de l'absence d'atteinte neurologique. La plupart du temps, un traitement symptomatique est suffisant, en tout cas chez l'enfant. Le SHU de l'adulte peut être entaché de risque vital, mais de façon nettement moindre que le PTT.

Donc, ne serait-ce que sur le plan thérapeutique et donc pronostique, il me paraît primordial de séparer ces deux formes, même si elles ne sont peut-être que des formes cliniques différentes d'une même entité physiopathogénique [4].

• É. Rondeau

Votre position montre bien que c'est une question très débattue, je dirais même récurrente, et on peut amplement le constater dans les différentes revues générales consacrées aux micro-angiopathies thrombotiques [5-7]. Avant de commenter les différences cliniques, il faut rappeler que la micro-angiopathie thrombotique (MAT) est une lésion anatomo-pathologique et ne peut donc remplacer les termes SHU ou PTT qui correspondent à des tableaux cliniques. Les principales différences cliniques sont bien sûr :

- l'âge de survenue  ;
- l'expression clinique de la maladie, et notamment l'importance des manifestations neurologiques et des manifestations rénales ;
- la diarrhée prodromique, très fréquente au cours des SHU ;
- la fréquence des rechutes, plus élevée pour le PTT que pour le SHU.
C'est la présentation clinique plus que l'âge de survenue qui me paraît importante pour distinguer le PTT du SHU. Travaillant dans une unité de soins intensifs néphrologiques pour adultes, je dois dire que nous observons régulièrement d'authentiques SHU de l'adulte. Ils ont souvent des signes neurologiques si l'on inclut les céphalées et les troubles de la conscience, que l'on rapporte parfois à l'hypertension artérielle, et les troubles digestifs sont loin d'être constants. Il est aussi important de rappeler que des formes intermédiaires entre SHU et PTT existent, où la distinction est impossible. La discussion est donc un peu de nature sémantique, en l'état actuel de nos connaissances en tout cas. L' avenir nous dira quels facteurs endogènes, cellulaires et moléculaires, ou exogènes - infectieux, toxiques ou autre - conditionnent la diversité de l'expression clinique d'une seule maladie dont la signature anatomopathologique est unique, représentée par la micro-angiopathie thrombotique.

• N. Gordjani

Parmi les différents tableaux cliniques, celui que je connais le mieux est le syndrome hémolytique et urémique post-diarrhéique (D + SHU) [8]. Il est défini par un syndrome associant une anémie hémolytique à globules rouges fragmentés, une insuffisance rénale et une thrombopénie, survenant à la suite de la phase prodromique d'une infection entérocolitique. La responsabilité de cette forme de SHU a été fermement attribuée à la production de toxines bactériennes par des germes tels que Escherichia coli entéro-hémorragique (ECEH) [9, 10], Shigella dysenteriae type 1 [11] et, dans de rares cas, par d'autres agents infectieux. Le processus physiopathologique de cette forme de SHU liée à l'ECEH a pu en grande partie être élucidé.

Il existe d'autres formes de SHU sans prodrome diarrhéique (D-SHU ou SHU atypique), plus hétérogènes et dues à d'autres facteurs étiologiques [12, 13]. Le purpura thrombotique thrombopénique (PTT) ajoute à la triade du SHU une symptomatologie neurologique et de la fièvre. Des signes neurologiques et de la fièvre sont parfois aussi observés au cours du SHU de sorte qu'il est bien problématique d'être en mesure de distinguer clairement PTT et formes atypiques de SHU.

En ce qui me concerne, je considère que seul le SHU post-diarrhéique (D + SHU) est une entité à part qui doit être séparée des SHU d'autres origines et du PTT, et ceci pour deux raisons :

- l'unicité des agents étiologiques infectieux doit inciter à l'utilisation d'une stratégie thérapeutique anti-infectieuse uniforme ;

- l'évolution du D + SHU chez l'enfant est nettement plus favorable que les autres formes de SHU et, de ce fait, justifie ma réserve quant à l'institution d'un traitement invasif comme on le verra plus loin. En revanche, dans le syndrome D-SHU/PTT, les traitements par les perfusions de plasma et les échanges plasmatiques ont prouvé leur efficacité et leur effet bénéfique pour le pronostic de ces autres formes.

Par conséquent, je pense que, si SHU et PTT doivent être considérés comme deux différentes expressions de la même maladie, c'est sûrement vrai pour les formes atypiques de SHU et le PTT mais pas pour le D + SHU.

• O. Hermine

Pour faire la synthèse, je dirais que, historiquement, le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) a été défini dans sa forme typique comme une entité clinico-biologique associant cinq signes cardinaux : anémie hémolytique d'origine mécanique avec schizocytes, thrombopénie périphérique, insuffisance rénale, fièvre et signes neurologiques de topographie et d'intensité variables dans le temps chez un même malade. À l'inverse, le syndrome hémolytique et urémique (SHU) a lui été décrit essentiellement chez l'enfant dans un contexte infectieux épidémique associant une insuffisance rénale souvent aiguë au premier plan du tableau clinique, une anémie hémolytique mécanique et une thrombopénie. En fait, par la suite, ces deux tableaux stéréotypés ont été rapprochés, puisqu'il n'est pas rare d'observer des PTT avec une insuffisance rénale parfois grave ou, à l'inverse, des SHU chez l'adulte avec des troubles neurologiques et focaux. De plus, ces deux syndromes ne sont pas distinguables histologiquement. Dans les deux cas, une thrombose hyaline des capillaires et des artérioles des différents tissus, y compris du rein, est retrouvée. Ainsi, le SHU et le PTT représentent deux tableaux clinico-biologiques faisant partie du spectre général des micro-angiopathies thrombotiques (MAT) caractérisées par une agression de la cellule endothéliale.

Cependant, il est vrai et je suis d'accord avec P. Hénon que, d'un point de vue diagnostique, pronostique et thérapeutique, et pour des raisons uniquement pratiques, ces deux entités sont encore à distinguer. Comme l'a dit N. Gordjani, le SHU se voit essentiellement en pédiatrie, survenant en général après un épisode de gastro-entérite infectieuse, son traitement fait essentiellement appel à des mesures symptomatiques visant à corriger les conséquences de l'insuffisance rénale, et les rechutes sont rares. À l'inverse, le PTT est une maladie de l'adulte dont l'évolution reste incertaine, avec des récidives fréquentes, la possibilité de forme chronique, et dont le traitement spécifique par échanges plasmatiques est actuellement considéré comme indispensable.

Question n° 2 :
Quels sont les rôles respectifs des facteurs d'agrégation plaquettaire, du déficit en prostacycline, des multimères du facteur Willebrand, de l'augmentation de la thrombomoduline et de l'endothéline, dans la physiopathologie de la micro-angiopathie thrombotique ?

• É. Rondeau

La thrombopénie des PTT/SHU est une thrombopénie périphérique, sans signe de coagulation intravasculaire disséminée. On note souvent une augmentation modérée des D-dimères, qui témoigne d'une fibrinolyse a minima. En immunofluorescence indirecte, la micro-angiopathie thrombotique est caractérisée par d'importants dépôts de fibrine au sein desquels des plaquettes sont agrégées. Ces différents signes ont suggéré depuis longtemps que les activations de la coagulation et de l'agrégation plaquettaire au cours des micro-angiopathies thrombotiques ne survenaient pas dans la circulation générale comme au cours des CIVD, mais étaient limitées à certains territoires vasculaires. L'endothélium vasculaire dans ces territoires semble avoir perdu ses propriétés anticoagulantes et profibrinolytiques normales et acquis, au contraire, des propriétés procoagulantes et antifibrinolytiques. Un déficit de synthèse de PGI-2 par l'endothélium malade a été évoqué, et le groupe de Remuzzi a montré qu'un facteur plasmatique capable de stimuler la synthèse de PGI-2 serait absent ou diminué au cours des micro-angiopathies thrombotiques  : l'apport de plasma frais permettrait de restaurer la production de PGI-2 et de bloquer l'agrégation plaquettaire. Le rôle de la PGI-2 ne peut cependant pas être retenu formellement car la perfusion d'analogues stables de la PGI-2 n'apporte aucune amélioration chez ces malades. Le défaut de synthèse, qui semble réel, n'est probablement qu'un marqueur de l'activation/lésion endothéliale. Il en est probablement de même des formes multimériques anormales de facteur Willebrand, qui semblent dues au relargage accéléré de formes immatures de la molécule normalement stockées dans les cellules endothéliales. Un rôle pathogène de ces multimères est d'autant moins probable que, dans certains cas, les multimères sont augmentés après rémission et diminuent au cours des rechutes. L'augmentation de la thrombomoduline circulante pourrait indiquer un relargage de cette molécule de la surface de certaines cellules endothéliales. Ce déficit localisé de thrombomoduline endothéliale, qui pourrait jouer un rôle important, n'a pas encore été montré. L'augmentation de la production d'endothéline peut, quant à elle, être secondaire à l'activation des cellules endothéliales par la thrombine ou par d'autres facteurs générés localement lors du processus de coagulation. Il n'existe pas de preuve d'un rôle de l'endothéline dans la pathogénie de la micro-angiopathie thrombotique. Nous avons décrit récemment l'induction de synthèse locale du PAI-1 dans les reins avec micro-angiopathie thrombotique [14]. Cet inhibiteur puissant des activateurs du plasminogène est un facteur important expliquant la persistance des dépôts de fibrine dans les vaisseaux atteints.

• P. Hénon

Il est certainement intéressant, sur le plan intellectuel et scientifique, d'essayer de mieux comprendre la physiopathogénie de la micro-angiopathie thrombotique. Mais, si l'on se replace sur un plan pratique, et dans l'intérêt du malade, je me demande s'il est bien important de savoir si le processus d'agrégation plaquettaire intravasculaire est secondaire à une lésion endothéliale vasculaire, comme semblent le laisser penser le déficit de production de prostacycline, la libération dans la circulation de multimères de grande taille du vWF, de thrombomoduline et/ou de facteur agrégant plaquettaire, peut-être également un phénomène d'apoptose endothéliale accru, décrits dans les quinze dernières années par différents auteurs [15] ou encore de l'induction de synthèse locale de PAI-1 comme vient de le dire Rondeau, ou si, au contraire, l'agrégation plaquettaire, induite par de possibles intersections entre plaquettes, globules rouges et leucocytes, et entraînant la libération dans le plasma d'agents inflammatoires, provoque secondairement les lésions endothéliales [16]  ?

De toute façon, au moment où la symptomatologie clinique apparaît, les deux types d'anomalies co-existent déjà (elles ne sont d'ailleurs pas des éléments du diagnostic, car leur mise en évidence est souvent rétroactive sur des échantillons biologiques prélevés au moment de l'épisode aigu, voire post-mortem dans certains cas). Leur mise en évidence et leur traitement ne peuvent pas être anticipés, du fait du caractère soudain et aléatoire de l'affection, sauf peut-être dans certaines formes où une cause infectieuse ("shiga" toxines) peut-être invoquée ou dans les formes récidivantes.

En outre, les essais thérapeutiques tendant à cibler plus particulièrement l'un ou l'autre mécanisme étiopathogénique supposé sont toujours restés décevants jusqu'à présent.

Pour cette question, je dirais donc qu'il s'agit là d'une querelle sémantique...

Question n° 3 :
Parmi les agents infectieux, certains sont rapportés avec une fréquence accrue tels que E. Coli vérocytotoxique (O157:H7). Le tableau clinique est-il spécifique ? Par quel mécanisme ces agents sont-ils susceptibles de déclencher la maladie ? Existe-t-il un traitement spécifique ?

• É. Rondeau

Les entérobactéries sécrétant des vérocytotoxines ou shigatoxines sont en effet une cause bien connue de SHU, mais sont rarement impliquées dans les PTT [5, 17]. La caractéristique sémiologique est la diarrhée aiguë, sanglante, infectieuse qui précède l'apparition du SHU de quelques heures à quelques jours. Plus rarement la porte d'entrée est urinaire. L'origine infectieuse doit aussi être évoquée lorsque d'autres cas sont observés dans l'entourage car l'infection par entérobactérie pathogène, dite ici entérohémorragique, survient souvent par épidémie localisée dans des communautés (restaurants, scolaires ou non, colonies, crèches...).

Les shigatoxines, ou vérotoxines, sont des glycoprotéines sécrétées par certaines souches d'entérobactéries dont les Shigella, Salmonella, E. coli... Ces glycoprotéines sont composées d'une sous-unité A et d'une sous-unité B. Elles se fixent à la surface des cellules qui expriment des récepteurs particuliers glycolipidiques, les globotriosyl-céramides ou Gb3. Après fixation à la membrane, la toxine est internalisée et la sous-unité A est clivée. Un de ses fragments va bloquer la synthèse protéique en clivant un résidu adénine de l'ARN ribosomal 28 S. L'inhibition de la synthèse protéique est responsable de l'effet cytotoxique. Il semble que les cellules épithéliales digestives et les cellules endothéliales des vaisseaux de la paroi digestive, du rein chez le nourrisson, et du cerveau expriment Gb3, expliquant peut-être ainsi les localisations préférentielles de la micro-angiopathie thrombotique.

Il n'y a pas de traitement spécifique de ces formes post-infectieuses. Le traitement antibiotique n'apporte pas d'amélioration et pourrait même être délétère. De même, les ralentisseurs du transit risquent d'aggraver l'absorption des toxines de la lumière digestive.

• N. Gordjani

Le diagnostic de cette forme de SHU repose dès le départ sur la recherche à l'interrogatoire d'une origine infectieuse éventuelle (c'est-à-dire de la consommation d'un aliment contaminé) et sur la détection rapide de l'agent infectieux. E. coli O157:H7 peut être détecté chez 78 % des enfants ayant un SHU à l'aide de l'utilisation de sondes ADN [18]. Le signe clinique cardinal qui doit faire entreprendre les investigations étiologiques est en effet la diarrhée sanglante.

Une série d'arguments met en évidence le rôle essentiel des shigatoxines dans le mécanisme des lésions des cellules endothéliales, qui provoquent ensuite la cascade pathogénique culminant dans l'événement final de la thrombose microvasculaire. Toutes les étapes du processus sont en effet connues depuis la structure des shigatoxines, leur récepteur cellulaire le globotriosyl-céramide (Gb3), les mécanismes présumés de la liaison de la toxine à son récepteur, l'internalisation du complexe jusqu'à l'intervention du mécanisme cellulaire d'élongation peptidique [8, 19].

Je ne dirais pas, comme mon interlocuteur, qu'il n'y a pas de traitement spécifique. L'objectif du traitement est de réduire rapidement la charge toxinique. À cet effet, on utilise une préparation orale de récepteurs à la toxine liés à la poudre de diatomées pour empêcher l'absorption entérale de la toxine, ainsi qu'un traitement à base de colostrum bovin contenant des titres élevés d'anticorps antishigatoxines. Le bénéfice de ce type de traitement est en cours d'évaluation [20].

Le traitement par Bactrim® a été préconisé mais une étude prospective randomisée, chez des enfants ayant une entérocolite à E. coli E157:H7 prouvée, n'a montré de bénéfice du traitement par triméthoprime-sulfaméthoxazole ni sur l'apparition des symptômes, ni sur l'excrétion fécale des germes, ni sur l'incidence du SHU [21]. Mais la critique majeure de cette étude est la mise en œuvre trop tardive du traitement.

C'est vrai qu'on doit aussi mettre en balance l'effet bénéfique du traitement avec le risque théorique de libération accrue de toxine par lyse microbienne due aux antibiotiques oraux et l'augmentation supposée consécutive du risque de complications systémiques, mais ce risque n'a pas été vraiment documenté.

Le traitement majeur du D + SHU est en fait symptomatique : il repose sur la correction de la surcharge volémique, des désordres électrolytiques et de l'acidose. On peut attribuer à la dialyse précoce l'amélioration spectaculaire obtenue rapidement dans l'évolution du D + SHU. Le pronostic favorable du D + SHU classique ne justifie pas à mon sens l'utilisation des échanges plasmatiques ; de même, les quelques études de perfusion de plasma frais dans cette maladie n'ont pas mis en évidence d'effets positifs dans un essai prospectif où les critères de jugement étaient d'une extrême rigueur [22].

Ma réserve ne s'applique évidemment pas au SHU atypique et au PTT qui n'ont pas le même pronostic. Dans le PTT de l'adulte, le pronostic s'est nettement amélioré depuis l'avènement des perfusions de plasma et des échanges plasmatiques [23]. C'est aussi à mon sens le traitement indiqué dans le SHU atypique et le PTT de l'enfant.

• P. Hénon

E. coli vérocytotoxique (O157:H7) semble être effectivement impliqué de plus en plus souvent (surtout aux États-Unis) dans la survenue d'épisodes de micro-angiopathies thrombotiques aiguës et, il est vrai, plus dans la forme SHU que dans la forme PTT [24]. La clinique paraît un peu différente, puisque précédée, comme il vient d'être dit, par une phase prodromique de diarrhées sanglantes. Le mécanisme physio-pathologique est ici plus facile à comprendre : libération de toxine dans le tractus grastro-intestinal, puis franchissement de la barrière muqueuse par cette toxine qui pénètre alors dans la circulation sanguine, stimulation de la réponse inflammatoire leucocytaire et libération de cytokines agressant secondairement l'endothélium vasculaire, induction finale du phénomène de micro-angiopathie thrombotique [25].

Il est donc logique, a priori dans cette forme particulière, d'associer au traitement de la micro-angiopathie thrombotique un traitement antibiotique approprié, tout en sachant qu'il peut momentanément induire une libération accrue de toxine et donc aggraver le processus de micro-angiopathie thrombotique. Je connais l'essai thérapeutique en cours qui se veut plus spécifique puisqu'il utilise un récepteur synthétique du Gb3 fixé sur des diatomées, à ingérer par voie orale.

On pourrait même envisager un traitement prophylactique qui consisterait à éviter de manger des hamburgers, souvent incriminés dans la survenue d'infection à E. coli O157:H7 [26], et favoriser la cuisine française. Tant pis pour Mac Do !

Question n° 4 :
La throm
bopénie est un signe fréquent de l'infection à VIH. Comment distinguer la thrombopénie du PTI de celle de la micro-angiopathie thrombotique, surtout dans un contexte de fièvre et de signes neurologiques liés à des infections opportunistes ? Du point de vue pathogénique, le VIH est-il directement responsable des lésions endothéliales conduisant à la micro-angiopathie thrombotique ? Existe-t-il un traitement spécifique de la micro-angiopathie thrombotique dans cette situtation ?

- Diagnostic  :

• O. Hermine

Le diagnostic de micro-angiopathie thrombotique associée au VIH est en général facilement distinguable des tableaux de thrombopénie immunologique associée au VIH [27]. Une analyse sémiologique clinico-biologique rigoureuse des symptômes présentés par ces patients permet de porter un diagnostic précis. Les thrombopénies immunologiques liées au VIH ne s'accompagnent pas d'anémie hémolytique mécanique, il n'y a donc pas de baisse de l'haptoglobine, d'élévation de la bilirubine libre et des lipoprotéines de haute densité, et pas de schizocytes sur le frottis sanguin. La thrombopénie peut parfois être accompagnée d'une anémie d'une autre cause, par exemple dans le cadre d'un syndrome inflammatoire ou d'une toxicité médicamenteuse (AZT) avec parfois des signes d'hémolyse intramédullare, mais avec des réticulocytes bas et surtout l'absence de schizocytes sur le frottis. La présence de signes neurologiques prête rarement à confusion, les atteintes neurologiques liées à ces infections opportunistes étant en général focalisées, d'aggravation progressive et non migratoire. L'imagerie et les données de l'examen du liquide céphalorachidien permettent de préciser le diagnostic. Cependant, il n'est pas exceptionnel qu'une micro-angiopathie thrombotique puisse survenir dans l'évolution d'une infection opportuniste en cours de traitement par des drogues qui peuvent induire, par ailleurs, une anémie et une thrombopénie. De plus, la pentade caractéristique des PTT est rarement présente au cours des micro-angiopathies thrombotiques associées au VIH. Ainsi dans ces cas difficiles, il faut évoquer systématiquement la micro-angiopathie thrombotique et ne pas hésiter à multiplier la recherche des signes d'hémolyse et des schizocytes sur le frottis sanguin.

• É. Rondeau

Je suis d'accord avec cette analyse sémiologique mais je voudrais ajouter quelques précisions tirées de mon expérience.

On ne peut rapporter la thrombopénie au cours de l'infection par le VIH à une micro-angiopathie thrombotique que si elle est associée aux autres signes de la micro-angiopathie thrombotique : anémie hémolytique avec schizocytose, effondrement de l'haptoglobine, absence de signes de CIVD, et je dirais aussi atteinte rénale avec protéinurie, parfois hématurie, insuffisance rénale qui peut être oligoanurique, tous signes inhabituels au cours du PTI. À noter cependant trois particularités que nous n'avons observées que chez les malades VIH+  : l'absence d'hypertension artérielle malgré des lésions artériolaires rénales très sévères sur la biopsie, l'existence possible de lésions ischémiques par thrombose au niveau des doigts ou de la langue [28], et la survenue possible de nécroses corticales complètes ou partielles [29]. C'est l'association des différents signes qui est utile car l'anémie chez ces malades est habituelle, l'élévation des lipoprotéines de haute densité n'est pas spécifique de l'hémolyse, les réticulocytes sont souvent bas ou peu augmentés par insuffisance médullaire, et l'insuffisance rénale peut être due à d'autres causes. Il faut savoir que, dans de nombreux cas, les schizocytes sont retrouvés plusieurs semaines, voire plusieurs mois avant l'apparition du SHU proprement dit...

- Pathogénie  :

• O. Hermine

Le rôle pathogénique du virus VIH dans l'émergence des micro-angiopathies thrombotiques a été évoqué vers la fin des années 80 et semble maintenant bien établi sur des données épidémiologiques. Par exemple, dans certains centres prenant en charge des populations de patients à haut risque d'infection pour le VIH, l'incidence de la séropositivité au cours des micro-angiopathies thrombotiques varie de 15 à 40 %. Il faut également noter que des cas anecdotiques de micro-angiopathies thrombotiques ont été rapportés au cours de l'infection par le virus HTLV1, soulignant ainsi les relations pouvant exister entre les infections rétrovirales et les micro-angiopathies thrombotiques. La pathogénie des micro-angiopathies thrombotiques associées au VIH reste encore obscure et est sans doute multiparamétrique. De nombreuses hypothèses ont été évoquées dans la littérature à partir de modèles expérimentaux, et sont sans doute non exclusives les unes par rapport aux autres. Un rôle direct du virus a été évoqué puisqu'il est capable in vitro d'infecter les cellules endothéliales et, de préférence, celles originaires des vaisseaux de petit calibre, comme ceux concernés par la micro-angiopathie thrombotique. L'antigène P24 a été retrouvé in vivo associé aux cellules endothéliales microvasculaires du système nerveux central, de la moelle osseuse et du glomérule rénal. Cette infection des cellules endothéliales pourrait modifier leur fonction et induire leur détachement, favorisant ainsi l'agrégation plaquettaire et la formation des microthrombus. De plus, l'infection par le virus VIH s'accompagne d'une synthèse anormale de cytokines inflammatoires comme l'IL-1 et le TNF alpha, ou apoptotiques comme Fas-ligand. In vitro et in vivo, ces cytokines peuvent modifier les fonctions des cellules endothéliales et favoriser ainsi leur apoptose. Par ailleurs, l'immunosuppression induite par le VIH peut favoriser l'émergence d'infection par des agents infectieux, comme le cytomégalovirus ou les autres herpès virus ayant un tropisme pour les cellules épithéliales.

• É. Rondeau

Je ne pense pas que le VIH lui-même soit responsable des lésions endothéliales conduisant à la micro-angiopathie thrombotique. En revanche, nos études épidémiologiques ont montré que le cytomégalovirus était souvent trouvé chez les patients VIH+ atteints de micro-angiopathie thrombotique et que l'infection à cytomégalovirus était un facteur de risque indépendant de la micro-angiopathie thrombotique chez ces malades [28]. Rappelons que le cytomégalovirus infecte bien les cellules endothéliales et que certaines cellules infectées sont retrouvées sous forme de cellules géantes ballonisées circulantes. D'autres mécanismes sont aussi peut-être en cause, tels que les anticorps antiphospholipides ou anticellules endothéliales.

- Traitement  :

• O. Hermine

Il est difficile actuellement, en dehors d'évaluation précise, de mesurer l'impact de la thérapie antirétrovirale sur la fréquence des micro-angiopathies thrombotiques et sur leur gravité. Cependant, à la lumière des hypothèses physiopathologiques, il est logique de penser que la diminution de la charge virale et la restauration du fonctionnement du système immunitaire puissent en diminuer la fréquence et la gravité.

• É. Rondeau

Il n'y a pas de traitement spécifique de cette forme de micro-angiopathie thrombotique : les antiviraux anti-VIH ne semblent pas changer l'évolution de la micro-angiopathie thrombotique. L'effet des anti-cytomégalovirus n'a pas été sérieusement évalué. Cependant, nous employons souvent le ganciclovir au cours des micro-angiopathies thrombotiques des patients VIH+.

Question n° 5 :
Parmi les causes non infectieuses de SHU figurent des médicaments tels que la cyclosporine, la mitomycine, la ticlopidine, la quinine. En connaît-on le mécanisme physiopathologique ? Le tableau clinique est-il spécifique ? Quel en est le pronostic ?

• P. Hénon

La cyclosporine est considérée comme fréquemment associée à l'apparition de micro-angiopathies thrombotiques, mais très souvent associée à une greffe de moelle. Il est donc dans ce cas difficile de dire qui, de la cyclosporine ou de la greffe (ou du conditionnement prégreffe), est impliquée dans l'apparition de micro-angiopathies thrombotiques. Cependant, un certain nombre de cas de micro-angiopathies thrombotiques sont survenus chez des patients recevant de la cyclosporine dans le cadre d'une greffe d'organe "solide" (rein, cœur...). Il semble bien que ce médicament immunosuppresseur puisse induire un processus de micro-angiopathies thrombotiques, peut-être par déficit de production de prostacycline ou de génération thrombomoduline-dépendante de protéine C activée par la cellule endothéliale [30]  ?

À des degrés divers, la quinine ou ses dérivés peuvent également provoquer une micro-angiopathie thrombotique. Le mécanisme supposé est immuno-allergique, avec production d'anticorps antiplaquettaires quinino-dépendants, adhérence des neutrophiles à l'endothélium vasculaire et libération de radicaux oxygène toxiques pour l'endothélium vasculaire.

Paradoxalement, compte tenu de son action anti-agrégante plaquettaire, la ticlopidine semble aussi capable de pouvoir induire un processus de micro-angiopathie thrombotique selon, là encore, un mécanisme immuno-allergique. Dans notre série randomisée de 40 malades, 3 patients (7,5 %) recevaient un traitement par ticlopidine au moment de la déclaration de la micro-angiopathie thrombotique [31].

La prise de pilule contraceptive, enfin, est relativement fréquemment associée à la survenue de micro-angiopathie thrombotique. Toutefois, dans notre civilisation moderne, la plupart des femmes dans la tranche d'âge à risque de survenue de micro-angiopathie thrombotique utilisent une contraception orale : il est alors bien difficile de faire la part de cette contraception dans l'induction de la micro-angiopathie thrombotique...

Le cas de la mitomycine C ne peut être dissocié du cancer pour lequel elle est prescrite, mais il ne faut pas méconnaître son rôle péjoratif dans l'étiologie de la micro-angiopathie thrombotique. Dans notre série, 3 sur 5 de nos patients traités pour cancer avaient reçu de la mitomycine dans les mois précédents la micro-angiopathie thrombotique. On peut donc se poser la question de l'utilisation de la mitomycine C en thérapeutique oncologique. Dans certains pays, son usage est maintenant proscrit.

Quel que soit le médicament éventuellement en cause, le traitement à préconiser est le même que pour les autres formes de micro-angiopathie thrombotique, c'est-à-dire essentiellement fondés sur les échanges plasmatiques, avec les mêmes taux de succès.

• É. Rondeau

Les micro-angiopathies thrombotiques induites par la mitomycine C sont en effet bien connues. Elles ont une traduction hématologique et histologique typique avec une fréquence particulière de mésangiolyse. Leur mécanisme probable est une toxicité directe cumulative de la mitomycine C sur les cellules endothéliales et les cellules mésangiales.

Concernant la cyclosporine A, je dois avouer que, bien que travaillant depuis plus de 12 ans dans une unité de greffe rénale où ce médicament est largement employé, je n'ai jamais vu de PTT ni de SHU sous cyclosporine A. En revanche, j'ai vu des microthromboses vasculaires intrarénales au cours de traitement par la cyclosporine A, en présence ou en absence de rejet vasculaire subaigu. S'agit-il alors d'une vraie micro-angiopathie thrombotique ? Je ne le crois pas. En tout cas elle n'en a pas la traduction clinique et hématologique habituelle.

Je n'ai pas l'expérience des SHU sous ticlopidine ou sous quinine.

• O. Hermine

Il est difficile de répondre à cette question. Il faut sans doute distinguer deux catégories de micro-angiopathies thrombotiques liées aux médicaments. L'une survenant chez des patients sains pour laquelle l'imputabilité du médicament ne fait pas de doute, et l'autre survenant chez des patients avec une pathologie connue pour être associée aux micro-angiopathies thrombotiques tels un cancer, une allogreffe de moelle ou un lupus érythémateux disséminé, dans laquelle le rôle des médicaments est difficile à établir  : ils pourraient participer en combinaison avec d'autres facteurs (irradiation, cellules tumorales, complexes immuns, cytokines, etc.) à l'agression des cellules endothéliales.

Pour la première catégorie, la seule discutée pour cette question, la liste des médicaments responsables de micro-angiopathies thrombotiques n'est pas exhaustive et comprend, entre autres, les antibiotiques (pénicilline, rifampicine, sulfamide, dérivés de la quinine...), les anti-arythmiques (dérivés de la quinine) et les contraceptifs oraux. Les mécanismes évoqués pour cette catégorie de médicaments restent encore hypothétiques et ils seraient essentiellement d'ordre immuno-allergique avec, par exemple pour les dérivés de la quinine, la présence d'anticorps dirigés contre le médicament fixé sur les plaquettes, les globules rouges et les polynucléaires neutrophiles pourraient libérer des radicaux libres toxiques pour des cellules endothéliales. Une telle production de radicaux libres a d'ailleurs été aussi invoquée comme mécanisme responsable des lésions vasculaires secondaires aux chimiothérapies (bléomycine, anthracycline, irradiation, cyclophosphamide).

Question n° 6 :
Il existe des cas familiaux de micro-angiopathie thrombotique qui ont la particularité d'être HLA-identiques. Comment peut-on relier l'identité HLA et l'apparition de ce syndrome ?

• É. Rondeau

Tous les cas familiaux ne sont pas HLA identiques. Cependant, un mécanisme immunologique, peut-être auto-immun, est suspecté devant une hypocomplémentémie qui est fréquente dans ces formes. Les cellules endothéliales expriment-elles des antigènes anormaux  ? Ou ces sujets sont-ils prédisposés génétiquement à faire certaines infections, secondairement cause de la micro-angiopathie thrombotique ? À vrai dire, nous n'en savons pas beaucoup car il s'agit de cas rares auxquels peu d'études ont été consacrées.

• P. Hénon

Je n'ai aucune idée personnelle sur la question. Notre série randomisée ne comportait pas de cas familial.

Question n° 7 :
Plusieurs cas de micro-angiopathies thrombotiques ont été rapportés au cours de la grossesse, presque tous au cours du 2e ou du 3e trimestre de la grossesse. S'agit-il d'une coïncidence liée à la plus grande fréquence de la micro-angiopathie thrombotique à cet âge de la vie ou d'un lien de causalité  ? Dans ce cas, quel est le mécanisme immunologique ou hormonal qui peut sous-tendre la physiopathologie de la maladie ? Le traitement par plasmaphérèses est-il suffisant ou faut-il systématiquement recourir à l'évacuation utérine pour améliorer le pronostic chez la mère ?

• P. Hénon

Dix pour cent des cas de micro-angiopathie thrombotique surviennent au cours de la grossesse avant la 24e semaine (PTT) ou en post-partum (il s'agit alors de SHU). Il n'est évidemment pas impossible qu'il y ait là un biais statistique lié au risque supplémentaire dans la tranche d'âge correspondante et au sexe féminin. Toutefois, des PTT récidivant à l'occasion de chaque nouvelle grossesse ont été assez souvent signalés : il est alors difficile de ne pas retenir la grossesse comme cause étiopathogénique [32].

La physiopathologie est mal élucidée : s'agit-il d'un état "d'hypercoagulabilité" lié à la grossesse ou de la production d'auto-anticorps anticellules endothéliales ?

Le traitement curatif par plasmaphérèse paraît efficace, sans qu'il soit forcément nécessaire de faire une évacuation utérine. Dans notre série, 2 patientes étaient enceintes, chez qui de bons résultats thérapeutiques ont été obtenus par les seules plasmaphérèses [31].

En ce qui concerne la prophylaxie, interdire toute nouvelle grossesse chez une femme ayant déjà fait une micro-angiopathie thrombotique et désirant un enfant est une décision difficile à prendre et peut-être pas justifiée. En revanche, la mise en route préventive d'un traitement anti-agrégant plaquettaire, voire avec héparine de bas poids moléculaire, associé ou non à la prise de corticoïdes per os, et ce dès le diagnostic de grossesse posé et pendant toute la durée de gestation et du post-partum immédiat, peut, peut-être, éviter une éventuelle récidive et permettre une grossesse sans incident.

• É. Rondeau

La micro-angiopathie thrombotique au cours de la grossesse est à mon avis une forme un peu à part. Deux tableaux très différents sont possibles. Le premier survient dans le contexte d'une pré-éclampsie qui s'aggrave avec protéinurie massive, hypertension artérielle sévère, œdèmes importants. Il peut s'y associer une cytolyse hépatique et, très souvent - environ 30 % des cas -, une CIVD franche. L'accouchement met fin au syndrome qui, habituellement, guérit sans séquelle. Ce tableau correspond à une forme sévère de pré-éclampsie et emprunte certains signes, y compris histologiques, au SHU. La cause de ce tableau est celle de la pré-éclampsie : l'ischémie utéro-placentaire. Des substances procoagulantes et vasoconstrictrices seraient libérées par le placenta.

Tout différent est le SHU qui survient en l'absence de pré-éclampsie, qui peut se voir en fin de grossesse ou plus souvent, c'est vrai, après l'accouchement. Il existe alors un intervalle libre de quelques jours à quelques semaines, voire quelques mois, entre l'accouchement après une grossesse tout à fait normale et le début du SHU. Il n'y a pas de signe de CIVD et le tableau de SHU est typique. Les causes sont ici encore moins connues que pour la pré-éclampsie. Il est tentant d'évoquer le rôle des œstrogènes qui, in vitro, stimulent la prolifération des cellules endothéliales. La simple prise d'œstroprogestatifs a aussi été incriminée dans certains cas de SHU. Dans ces formes le traitement par plasma frais est souvent efficace mais des séquelles rénales sont habituelles.

Question n° 8 :
Des cas de micro-angiopathie thrombotique sont rapportés de plus en plus fréquemment après greffe de moelle. Quelle en est la fréquence réelle ? Comment les reconnaître dans un contexte symptomatologique aussi complexe que la période post-greffe ? Quels traitements proposer pour améliorer un pronostic encore très sévère ?

• P. Hénon

La survenue d'une micro-angiopathie thrombotique est de plus en plus fréquemment rapportée après greffe de cellules souches hématopoïétiques [33]. Dans un contexte symptomatologique aussi complexe que la période post-greffe, le diagnostic repose sur la survenue d'une hémolyse inexpliquée, d'une certaine accentuation du besoin en transfusions de concentrés plaquettaires, d'une insuffisance rénale et/ou de manifestations neurologiques. Le plus souvent, il s'agit d'allogreffe avec traitement immuno- suppresseur par cyclosporine, et la micro-angiopathie thrombotique prend alors généralement l'allure d'un PTT classique, de gravité encore majorée, surtout en cas d'atteinte neurologique. Un facteur de risque supplémentaire semble lié à la survenue du PTT moins de 4 mois après la greffe. Le rôle péjoratif de la cyclosporine est évidemment à évoquer, mais d'autres facteurs étiopathologiques plus ou moins dépendants de la procédure de greffe peuvent également être retenus  : chimiothérapie et/ou irradiation corporelle totale, infection à cytomégalovirus, maladie du greffon contre l'hôte aiguë, maladie veino-occlusive. Ces associations pathologiques rendent le résultat thérapeutique souvent aléatoire. La pratique d'échanges plasmatiques utilisant du plasma déplété en multimères de facteur VIII, associé à un inhibiteur de l'activateur du plasminogène, pourrait donner ici de meilleurs résultats que les échanges plasmatiques utilisant du plasma frais congelé. Évidemment, l'arrêt plus ou moins temporaire de la cyclosporine s'impose.

La survenue d'une micro-angiopathie thrombotique après autogreffe de cellules souches hématopoïétiques est deux fois moins fréquente qu'après allogreffe, et il s'agit presque toujours de SHU de gravité faible ou intermédiaire. Les malades rapportés ont généralement eu une TBI dans leur régime de conditionnement pré-greffe.

Dans mon service, sur environ 150 autogreffes de cellules souches hématopoïétiques, nous n'avons jamais observé de cas de micro-angiopathie thrombotique  : peut-être du fait de l'institution systématique d'une héparinémie post-greffe visant à prévenir la survenue d'une maladie veino-occlusive ?

• O. Hermine

Les micro-angiopathies thrombotiques associées aux greffes de moelle osseuse représentent une entité hétérogène dont le diagnostic est parfois difficile [33].

Il faut d'emblée, en tout cas d'un point de vue pratique, les distinguer des lésions vasculaires micro-angiopathiques secondaires à la prise de la cyclosporine ou plus rarement de FK506. Dans ce cas, il est fréquent d'observer une petite insuffisance rénale et la présence de quelques rares schizocytes (< 5 %), en même temps qu'une élévation de la cyclosporinémie. Ce tableau survient en général précocement après la greffe. La baisse de la cyclosporinémie permet une amélioration de la fonction rénale et une disparition de l'hémolyse. L'évolution du chiffre des plaquettes est difficile à évaluer, la thombopénie étant fréquente surtout dans les phases précoces après l'allogreffe de moelle. Parfois, le tableau neurologique est prédominant, pouvant se révéler par des crises comitiales ou des signes focaux comme une cécité corticale. L'imagerie par résonance magnétique nucléaire objective des lésions ischémiques dans les régions corticales. Les signes hématologiques sont parfois très discrets, voire absents ; dans ces cas-là, le traitement fait aussi appel à l'arrêt de la cyclosporine qui peut être remplacée par d'autres agents immunosuppresseurs comme le FK506, qui serait moins responsable de lésions vasculaires micro-angiopathiques.

En dehors de ces deux types particuliers de micro-angiopathies, il existe des tableaux plus complets proches du PTT classique. Le diagnostic est souvent difficile dans les formes graves avec atteinte neurologique et rénale. Elles surviennent précocement chez les patients allogreffés souvent dans un contexte de maladie veino-occlusive, de réaction du greffon contre l'hôte aiguë et/ou d'infections virales ou à champignons. Il existe également des formes moins graves essentiellement avec insuffisance rénale et hypertension artérielle pouvant survenir plus tardivement, trois mois après la greffe.

Le traitement des micro-angiopathies thrombotiques survenant au cours des greffes, en dehors du traitement symptomatique, n'est pas bien codifié. Dans la mesure du possible, il est souhaitable d'arrêter la cyclosporine et de la remplacer par le FK506 en cas de maladie du greffon contre l'hôte mal contrôlée. L'utilité des échanges plasmatiques n'a pas été clairement évaluée par des études contrôlées  ; ils ne semblent pas avoir amélioré le pronostic redoutable des micro-angiopathies thrombotiques graves dans ce contexte, bien que des cas d'améliorations aient été rapportés de manière anecdotique [34].

• É. Rondeau

Je n'en ai pas l'expérience. Cependant, je pense qu'il faut incriminer d'autres facteurs que la cyclosporine A qui joue peut-être un rôle adjuvant mais qui n'explique pas tout, comme je l'ai dit précédemment. Citons l'irradiation corporelle totale, qui lèse l'endothélium rénal, les autres chimiothérapies à fortes doses, qui peuvent aussi avoir des effets toxiques directs sur l'endothélium, et la maladie du greffon contre l'hôte.

Question n° 9 :
L'association de micro-angiopathie thrombotique et de cancer est bien connue. Comment reconnaître et distinguer la micro-angiopathie thrombotique des autres causes d'hémolyse, de thrombopénie, d'atteinte neurologique ou rénale au cours des cancers  ?

• O. Hermine

L'association entre micro-angiopathie thrombotique et cancers est reconnue depuis longtemps. Il est difficile d'en préciser l'incidence, mais elle semble se situer aux alentours de 5 % des cancers. Les mécanismes responsables des lésions vasculaires au cours des cancers sont probablement multiples et associés, mais il est possible schématiquement de les classer en deux grands groupes, l'un lié à une atteinte vasculaire directe par des micrométastases de cellules tumorales au niveau des artérioles, et l'autre lié à des facteurs solubles parmi lesquels les cytokines qui pourraient avoir une activité apoptotique sur les cellules endothéliales, ou des complexes immuns circulants. Dans le premier cas, les cancers métastatiques et évolués seraient les plus fréquents, en particulier les adénocarcinomes de l'estomac, du sein ou du poumon. Les micro-angiopathies thrombotiques associées au lymphome font plutôt partie de la deuxième catégorie. Enfin, comme souligné précédemment, les chimiothérapies peuvent être responsables de la production de radicaux libres qui peuvent entraîner des lésions endothéliales responsables de micro-angiopathies thrombotiques. Il est intéressant de noter que ces micro-angiopathies thrombotiques liées aux chimiothérapies peuvent survenir tardivement alors même que le patient est en rémission complète.

Le diagnostic de micro-angiopathie thrombotique associée à un cancer est en général facile mais, en l'absence d'interprétation rigoureuse des paramètres hématologiques, l'anémie et/ou la thrombopénie peuvent être abusivement rapportées à une action cytotoxique de la chimiothérapie ou à un envahissement médullaire. Dans les formes "médiées par des facteurs solubles" les signes neurologiques sont possibles et ne sont pas différents du PTT classique ; ils ne doivent pas être confondus avec des métastases tumorales dont l'imagerie permettra de faire le diagnostic. Ces formes particulières, bien qu'il y ait peu de données dans la littérature, peuvent bénéficier d'échanges plasmatiques comme dans le PTT classique. À l'inverse, les micro-angiopathies thrombotiques associées à des cancers métastatiques s'accompagnent de CIVD parfois au premier plan, dont le diagnostic est confirmé par la présence d'une baisse de la fibrine associée à ses produits de dégradation et à une augmentation des D-dimères. Dans ces cas-là, il semble justifié de traiter la CIVD et surtout de débuter une chimiothérapie pour contrôler l'évolution de la tumeur, les échanges plasmatiques étant peu efficaces.

• P. Hénon

L'association de micro-angiopathie thrombotique et de cancer est effectivement fréquente. Dans notre série randomisée de 40 malades, 5 patients (12 %) avaient présenté dans l'année précédente ou présentaient un cancer, ce qui correspond aux données de la littérature (incidence allant de 5 à 20 % suivant les séries). Le diagnostic différentiel à faire est certainement celui de CIVD, fréquente dans certains cancers, et ce n'est pas toujours facile car, théoriquement, le tableau hémorragique est limité dans le PTT et il n'y a pas ou que peu de consommation des facteurs de coagulation. De même, les signes neurologiques peuvent traduire une métastase cérébrale. En revanche, anémie et thrombopénie sont le plus souvent très sévères, l'insuffisance rénale également dans le PTT du cancer. Il existe des anémies hémolytiques schizocytaires, en particulier dans les cancers gastriques, associées à une CIVD.

Les traitements chimioradiothérapiques peuvent aussi induire une anémie (mais non hémolytique) et une thrombopénie. Enfin, il ne faut pas méconnaître le rôle péjoratif de la mitomycine C fréquemment impliquée dans l'étiopathogénie de la micro-angiopathie thrombotique  : 3 sur 5 de nos patients avaient reçu de la mitomycine C dans les mois précédant la survenue de la micro-angiopathie thrombotique. On peut donc se poser la question de l'utilisation de la mitomycine C, en thérapeutique oncologique. Dans certains pays, son usage est maintenant proscrit.

• E. Rondeau

En dehors des complications de la mitomycine C, la micro-angiopathie thrombotique au cours des cancers est surtout rapportée avec les cancers de l'estomac (environ 50 % des cas rapportés). Les deux caractéristiques en sont la propriété mucosécrétante des cellules tumorales, qui libèrent une forte activité procoagulante, et la grande fréquence des micro-emboles tumoraux dans différents territoires, notamment hépatiques, alors que les reins sont moins souvent atteints. Il existe donc bien une anémie hémolytique de type mécanique avec schizocytose, mais la thrombopénie est souvent associée à des signes de CIVD ; des signes hépatiques sont souvent présents et l'histologie retrouve des microthromboses associées à des emboles tumoraux. Il ne s'agit donc pas là d'une maladie primitive de l'endothélium.

Question n° 10 :
De nombreuses modalités thérapeutiques ont été proposées. Les corticoïdes, les agents anti-agrégants plaquettaires, la splénectomie, les immunosuppresseurs, les agents thrombolytiques, les Ig IV et la prostacycline ont tour à tour été utilisés avec des succès variables. Depuis l'avènement des plasmaphérèses, y a-t-il encore une place pour ces traitements ?

• P. Hénon

Ma réponse est clairement  : non ! du moins en première ligne thérapeutique. L'avènement des échanges plasmatiques a définitivement supplanté les autres tentatives thérapeutiques. Corticoïdes et splénectomie ont été essayés pendant des décennies sans résultat ou avec des résultats peu probants. Je me souviens même de malades s'aggravant rapidement après le début de la corticothérapie. Bell rapporte néanmoins un protocole proposant une corticothérapie seule chez des patients atteints de micro-angiopathie thrombotique, sans atteinte neurologique initiale, ou corticothérapie plus échanges plasmatiques chez ceux atteints de PTT "vrai" [35]. Outre le fait que les résultats de la corticothérapie seule soient peu convaincants (environ 50 % d'échecs nécessitant l'adjonction d'échanges plasmatiques), il rapporte un taux de rechute considérable (64 %) dans les deux groupes de patients. Qui plus est, la rechute est survenue dans plus des 2/3 des cas alors que les malades subissaient encore des échanges plasmatiques tandis que, dans le 1/3 restant, elle survenait dans les 8 jours suivant l'arrêt des échanges plasmatiques. Dans notre propre série randomisée de 40 malades n'ayant pas reçu de corticoïdes, 3 d'entre eux seulement (7,5 %) ont rechuté au bout de quelques mois. On peut donc se poser la question de l'action péjorative des corticoïdes sur l'évolution de la micro-angiopathie thrombotique. Personnellement, je les proscris.

L'utilisation d'agents anti-agrégants plaquettaires seuls a généralement été décevante. Rock [36] et nous-mêmes avons systématiquement associé aspirine et dipyridamole aux deux branches randomisées de notre protocole (perfusions de PFC versus échanges plasmatiques avec plasma frais congelé), sans que l'on puisse donc juger de l'intérêt de cette association. Toutefois, étant donné le mécanisme d'agrégation plaquettaire impliqué dans la micro-angiopathie thrombotique, cette association ne semble pas complètement illogique.

Vincristine, immunoglobulines IV, perfusion de prostacycline ont donné quelques résultats positifs sporadiques, mais non concluants.

Seule la technique d'immuno-absorption de complexes immun-circulants sur colonne pourrait être bénéfique en 1re ligne, dans les PTT associés à un cancer, où les résultats d'échanges plasmatiques "standard" restent médiocres.

• O. Hermine

Je crois aussi qu'il est maintenant bien établi que les échanges plasmatiques constituent le traitement de référence des micro-angiopathies thrombotiques [37].

Avant leur apparition dans l'arsenal thérapeutique des micro-angiopathies thrombotiques, de nombreux traitements étaient essayés mais, pour la plupart d'entre eux, les taux de réponses observés étaient faibles, inférieurs à 10 %. Il est difficile a posteriori d'établir si, en dehors de cas anecdotiques, ils avaient vraiment un rôle bénéfique.

La corticothérapie reste cependant encore largement utilisée. Elle permet d'obtenir des réponses dans environ 10 % des cas. Cependant, les études comparatives n'ont pu montrer le bénéfice de la corticothérapie en association avec les échanges plasmatiques. De plus, il faut se rappeler que la corticothérapie n'est pas inoffensive dans la phase aiguë de la micro-angiopathie thrombotique car elle augmente, entre autres, les risques infectieux, l'hypertension artérielle et les compliments métaboliques. Toutefois, elle ne doit pas être complètement abandonnée et son indication peut être discutée dans certaines circonstances. En effet, elle pourrait améliorer certaines formes réfractaires aux échanges plasmatiques et diminuer le risque de rechute mais ceci reste encore à démontrer par des études randomisées, ce qui sera difficile à réaliser pour cette pathologie rare. Elle peut également servir de traitement symptomatique, par exemple des atteintes neurologiques avec œdème cérébral. Enfin, son rôle comme traitement étiologique peut également se discuter dans les micro-angiopathies thrombotiques associées aux maladies de système comme le lupus érythémateux disséminé.

Les anti-agrégants plaquettaires (aspirine, ticlopidine) ont été essayés en raison du rôle sans doute fondamental de l'agrégation des plaquettes dans la physiopathologie des micro-angiopathies thrombotiques. Comme pour la corticothérapie, il ne semble pas y avoir d'effet bénéfique quand ils sont associés aux échanges plasmatiques. Leur utilisation peut être justifiée dans les échecs des échanges, ou surtout dans les formes chroniques, bien qu'aucune étude n'ait pu montrer leur efficacité dans ce contexte. Il faut également noter ici que l'aspirine peut se compliquer de signes hémorragiques potentiellement graves chez ces patients thrombopéniques. L'héparinothérapie n'a aucune indication en raison de son inefficacité et des risques hémorragiques qu'elle peut engendrer. Cependant, dans certaines micro-angiopathies thrombotiques associées à une CIVD dans le cadre de cancers le plus souvent métastatiques, elle peut être justifiée à faible dose (100 unités/kg/24 h).

De nombreux cas cliniques publiés ainsi que l'expérience personnelle des cliniciens qui s'occupent des micro-angiopathies thrombotiques rapportent l'efficacité de tel ou tel traitement. Il s'agit en général de cas limités et il est difficile de tirer les éléments objectifs prédictifs d'une réponse. Toutes ces approches ne sont justifiées qu'en cas d'échec des échanges plasmatiques ou si on les utilise à visée préventive dans les formes chroniques récidivantes. La vincristine pourrait inhiber l'agrégation des plaquettes et aurait ainsi un rôle protecteur. Dans certains cas, des chimiothérapies à haute dose par l'endoxan ou, même, par des polychimiothérapies de type CHOP ont sans doute permis de guérir des formes réfractaires ou d'éviter des récidives. Les immunoglobulines intraveineuses à haute dose n'ont pas fait la preuve de leur efficacité et leur utilisation n'apparaît pas logique en association avec les échanges plasmatiques, mais elles sont encore employées par certains dans les formes avec atteinte neurologique.

La splénectomie a, en revanche, montré son efficacité dans des études randomisées, après échec des échanges plasmatiques, avec un taux de réponse aux alentours de 50 % et dans les formes chroniques ou récidivantes, où elle permet de diminuer la fréquence des rechutes. La rate pourrait être en effet le lieu de prédilection de destruction des globules rouges et/ou de la formation des multimères de facteur de Willebrand qui pourraient contribuer, même à distance, à favoriser les lésions endothéliales et l'agrégation plaquettaire. Dans le même ordre d'idée, il est parfois nécessaire d'effectuer une néphrectomie bilatérale dans certaines micro-angiopathie thrombotiques localisées au rein avec hypertension artérielle maligne réfractaire aux traitements hypertenseurs.

L'aspirine ne semble pas augmenter les taux de réponses observés avec les échanges et augmente même les risques hémorragiques. Toutefois, elle peut être utile chez des patients qui ont une réponse rapide aux échanges plasmatiques et chez qui l'augmentation trop rapide du chiffre des plaquettes peut se compliquer d'accidents thrombotiques.

Il est important de rappeler ici que la transfusion de plaquettes est contre-indiquée dans les micro-angiopathies thrombotiques car elle peut favoriser la survenue de thromboses, notamment dans les microvaisseaux cérébraux. En revanche, les transfusions de culots globulaires déplétés en plaquettes ne sont pas contre-indiquées : elles sont même conseillées pour diminuer les conséquences de l'hypoxie tissulaire. Les autres mesures symptomatiques sont également importantes, notamment les traitements de l'hypertension artérielle, de l'insuffisance rénale et des crises comitiales.

• É. Rondeau

Je pense pour ma part que le plasma frais à fortes doses (PFC) (> 20 ml/kg/jour), est aujourd'hui le traitement de référence chez l'adulte pour le PTT et, en pratique, également pour le SHU. Rappelons que, pour les SHU de l'enfant, un essai randomisé prospectif n'a pas montré de bénéfice des plasmaphérèses et que de très bons résultats sont obtenus avec un traitement symptomatique bien conduit de l'hypertension artérielle et de l'insuffisance rénale.

Chez l'adulte, un tel essai n'a jamais été fait, probablement parce que le nombre de malades avec SHU est trop faible. En revanche, pour le PTT, la comparaison perfusion de plasma et échanges plasmatiques a été faite et, s'il est vrai qu'un certain avantage a pu être montré pour les échanges plasmatiques [36], je crois que cela était dû à la perfusion d'une dose plus importante de PFC dans le groupe plasmaphérèse. Nous préférons cependant utiliser les plasmaphérèses dans certains cas, notamment chez les malades hypertendus en insuffisance rénale, car le risque d'œdème pulmonaire est important lorsque l'apport de plasma dépasse 10-15 ml/kg.

La corticothérapie me paraît encore utile en cas de thrombopénie importante, inférieure à 30 000/mm3, car elle pourrait diminuer les complications hémorragiques, même si elle n'a probablement aucun effet sur la micro-angiopathie thrombotique elle-même. Je rappelle que dans l'étude citée de Bell et al. [23] où tous les malades recevaient des corticoïdes, la mortalité globale a été de 9 % alors que dans celle de Rock et al. [36] où aucun n'en a reçu, la mortalité a été de 29 %...

Les autres traitements se sont tous avérés inefficaces dans les études contrôlées qui les ont évalués, après des publications hâtives de cas isolés où le succès avait été obtenu.

En revanche, il faut ajouter à cette liste les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), qui permettent de contrôler l'hypertension artérielle dont le rôle est essentiel dans l'intensité de l'hémolyse et la genèse des lésions vasculaires. De plus, les IEC, en bloquant la synthèse d'angiotensine II, diminuent la synthèse de PAI-1 qui semble jouer un rôle pathogène dans les lésions de micro-angiopathie thrombotique comme je l'ai déjà souligné.

Question n° 11 :
Les échanges plasmatiques apparaissent donc comme le traitement de choix des micro-angiopathies thrombotiques. Quel en est le schéma thérapeutique ? Comment évaluer les résultats ? Que faire en cas de résistance au traitement ?

• P. Hénon

Indiscutablement, pour moi les échanges plasmatiques représentent actuellement le traitement de choix du PTT et des formes graves du SHU de l'adulte. Aussi bien l'étude randomisée de Rock et al. [36] que la nôtre [31], comparant échanges plasmatiques (EP) avec plasma frais congelé (PFC) versus transfusions de PFC (T-PFC), ont montré un taux de réponse nettement plus élevé dans les groupes EP (78 et 80 % respectivement) que dans les groupes T-PFC (31 et 20 % respectivement). Dans les deux études, les patients en échec après une première phase thérapeutique pour T-PFC recevaient alors un traitement complémentaire par échanges plasmatiques permettant d'obtenir respectivement 38 et 37 % de réponses supplémentaires. En outre, une étude plus fine des résultats de notre étude a montré un impact positif de la mise en œuvre précoce du traitement sur le taux de réponses. Il apparaissait en effet clairement qu'une réponse rapide et stable au traitement était obtenue si ce dernier était commencé dans la première semaine suivant l'apparition des premiers symptômes, aucun décès n'étant à déplorer dans ces conditions. À l'opposé, non seulement aucun des malades traités après plus d'une semaine d'évolution n'était répondeur en première intention, quel que soit le groupe, mais en outre 11 d'entre eux décédaient (3/20 dans le groupe EP, 8/20 dans le groupe T-PFC), 13 obtenant une réponse thérapeutique satisfaisante (8/20 dans le groupe EP, 5/20 dans le groupe T-PFC). Notre étude montrait également un impact fortement négatif de l'association syndrome neurologique grave/insuffisance rénale, provoquant le décès de 63 % des malades présentant cette association.

C'est pourquoi il me paraît dangereux d'attendre, comme le propose Bell [35], qu'apparaissent des signes neurologiques et que s'aggravent les signes généraux avant de commencer les EP. C'est peut-être là, d'ailleurs, l'une des explications du taux de "rechutes" précoces (= survenant en cours d'EP) rapporté dans son étude. Nous n'avons quant à nous observé que 3 cas de rechutes sur 40 malades avec un suivi d'un an...

Outre la nécessité absolue de débuter les EP le plus tôt possible dans le décours de l'évolution, si possible avant l'apparition de symptômes graves, leur efficacité est également liée à deux autres facteurs :

- il faut qu'ils soient d'emblée réalisés avec du PFC pur et en quantité suffisante (60 ml/kg de poids) ;

- il faut qu'ils soient pratiqués quotidiennement jusqu'à rémission complète consolidée (= amendement de tout symptôme pendant au moins 4 jours).

Que faire en cas de résistance au traitement ? Tout ou n'importe quoi ! C'est-à-dire essayer les traitements qui ont pu donner des résultats sporadiques mais trop inconstants pour être proposés en première ligne, seuls ou mieux en continuant les EP : immunosuppresseurs, vincristine, PGI2, immunoglobulines IV, voire même splénectomie. En revanche, je suis très réfractaire aux corticoïdes comme je l'ai dit en réponse à la question précédente.

• É. Rondeau

Je n'ai pas exactement la même expérience, mais je parle des SHU de l'adulte que nous prenons en charge. Nous débutons la perfusion de PFC dès que possible, à raison de 15-20 ml/kg/jour si le malade n'est pas oligoanurique. Ce n'est qu'en l'absence d'amélioration dans les 48 premières heures, définie par une remontée rapide des plaquettes et une diminution des lipoprotéines de haute densité, que nous débutons les échanges plasmatiques (EP). Ceux-ci sont débutés d'emblée si le malade est anurique ou en insuffisance rénale avancée (créatininémie > 400-500 mumol/l) et hypertendu, car le risque d'œdème pulmonaire est alors majeur. Pour les EP, faits par filtration, nous compensons les malades avec environ 1,5 litre de plasma viro-inactivé et 500 ml d'albumine. Chaque échange de 2 litres est répété tous les jours ou tous les 2 jours. Si une première série de 6 échanges est insuffisante, une nouvelle série de 6 échanges est effectuée. Si le SHU s'amende sous EP et que la fonction rénale le permet, les EP sont arrêtés et un traitement d'entretien est entrepris à raison de 2 à 3 PVI par jour en perfusion. Ceux-ci sont poursuivis jusqu'à disparition des signes d'hémolyse et de la thrombopénie. La pression artérielle peut rester élevée et la fonction rénale ne revient pas toujours à la normale, ce qui n'est pas surprenant lorsque l'on voit les lésions vasculaires rénales sur la ponction biopsie rénale, que nous pratiquons dès que l'hémostase et surtout les chiffres tensionnels le permettent. Ce schéma empirique, comme les EP eux-mêmes, est simple à suivre et nous donne souvent de bons résultats immédiats.

Il est des cas où la maladie résiste à ce type de traitement. Nous poursuivons les échanges en essayant d'augmenter la dose de plasma jusqu'à 25-30 ml/kg/ jour. Certains malades ont eu plus de 30 échanges. Parfois, après une amélioration transitoire, l'hémolyse et la thrombopénie récidivent et la reprise des échanges est nécessaire. Nous n'avons jamais eu à employer la vincristine ou la splénectomie que certains auteurs ont proposées.

Nous avons aussi utilisé avec succès le cyclophosphamide à fortes doses dans les formes rares de lupus érythémateux disséminé compliqué de micro-angiopathie thrombotique.

• O. Hermine

Mon expérience est bien plus faible que la vôtre, mais je crois vraiment que les échanges plasmatiques ont radicalement changé et amélioré le pronostic des micro-angiopathies thrombotiques. Cependant, il est vrai que dans certains cas de SHU typiques de l'enfant rapidement régressifs sous traitement symptomatique, de certaines micro-angiopathies thrombotiques associées à des cancers, ou survenant en post-allogreffe de moelle, ils ne sont pas nécessaires ou n'ont pas montré d'effet bénéfique.

Dans toutes les autres circonstances, ils doivent être débutés le plus rapidement possible dès le diagnostic posé. Parfois, la mise en route des échanges peut nécessiter plusieurs jours et il est alors justifié, je le concède, de transfuser dans l'intervalle du plasma frais congelé. Ce dernier est parfois efficace à lui seul mais des études comparatives rigoureuses ont montré qu'il l'était moins que les échanges en raison de l'incapacité par cette technique d'épurer d'éventuels "toxiques" ou bien de l'impossibilité d'apporter en quantité suffisante les éventuelles substances protectrices des cellules endothéliales. En effet, l'apport de grands volumes de PFC en l'absence d'échanges est particulièrement mal supporté sur ce terrain où il existe souvent un certain degré d'insuffisance cardiaque liée à l'atteinte des microvaisseaux myocardiques.

La pratique des échanges plasmatiques nécessite une voie d'abord veineuse centrale qui doit être rapidement posée, en prenant garde aux complications hémorragiques, surtout si la thrombopénie est profonde. La voie fémorale est parfois préférée car elle est moins risquée dans un contexte d'urgence. En fonction de l'état clinique du patient, les échanges peuvent se dérouler soit dans une service de réanimation, soit dans une unité de plasmaphérèse proche d'un service de soins palliatifs. Il est préférable de faire l'échange en utilisant un appareil à flux continu pour éviter les variations volémiques parfois mal supportées chez ces patients anémiques dont la fonction cardiaque est souvent altérée. Il est bien démontré que l'efficacité de la plasmaphérèse est proportionnelle au volume échangé. Dans la mesure du possible, il est donc préférable de débuter par des échanges de grands volumes de 40 à 60 ml/kg. Au-delà de ces valeurs, un effet bénéfique n'est pas démontré. Ils sont à répéter tous les jours jusqu'à normalisation du chiffre des plaquettes, disparition des troubles neurologiques et stabilisation voire réaugmentation de l'hémoglobine avec une concentration de lipoprotéines de haute densité qui revient à la normale. L'insuffisance rénale régresse en général plus progressivement et ne peut donc être un critère pour juger de l'efficacité des échanges. Lorsque la réponse est obtenue, il est conseillé de ne pas arrêter trop tôt les échanges, et de les espacer à un jour sur deux la première semaine et à deux fois par semaine la semaine suivante. Les échanges sont en général bien supportés mais, si les volumes échangés sont trop importants, des signes secondaires peuvent apparaître notamment en raison de l'hypocalcémie induite par le citrate du circuit. Celle-ci doit être corrigée par l'apport de calcium intraveineux.

En France, le volume échangé est substitué par du plasma frais congelé. Dans certains pays, les cryoprécipités de plasma sont également utilisés avec semble-t-il sur des données récentes une efficacité supérieure, en raison de la déplétion en multimères de facteur de Willebrand.

Il a également été proposé dans certains types de micro-angiopathies thrombotiques réfractaires aux échanges classiques ou dans le cadre de maladies où les complexes immuns pourraient avoir un rôle pathogénique (maladie de système), cancers, certains médicaments (chimiothérapie), que les colonnes de protéines pourraient avoir un effet bénéfique. La baisse des taux des facteurs du système du complément (C3 et C4) pourrait être une indication de ce type de colonnes, mais ceci reste à évaluer.

Les taux de réponses par cette technique sont d'environ 80 % mais les rechutes sont possibles, de 10 à 40 % selon les séries, avec possibilité d'obtenir des réponses avec les mêmes taux de succès. Il faut noter que ces rechutes peuvent parfois être a minima et se manifester par des signes neurologiques parfois d'allure subjective, accompagnés d'une thrombopénie mais d'une élévation modérée des lipoprotéines de haute densité. Ces formes minimes ne sont pas toujours faciles à détecter mais il est essentiel de le faire précocement pour éviter les complications ou la réapparition d'une forme aiguë. Leur traitement reste discuté. La mise en route d'un traitement par anti-agrégant plaquettaire semble justifiée. Dans certains cas, comme vient de le souligner É. Rondeau, le traitement repose sur des perfusions de plasma frais congelé deux fois par semaine pendant plusieurs mois en fonction de la gravité des signes cliniques et biologiques, avec parfois un bon contrôle de la micro-angiopathie thrombotique suivi de guérison. La pathogénie de ces formes chroniques reste obscure. Nous en avons observé au cours de maladies systémiques ou associées à la présence d'anticorps antiphospholipides. Une des complications méconnues de ces formes chroniques est la possibilité d'atteinte de l'endocarde avec formation de thrombus intracardiaques qui peuvent se compliquer d'embolies systémiques. Il paraît également justifié de diminuer l'agression des cellules endothéliales chez certains patients souffrant de formes chroniques. Nous avons pu ainsi observer la régression de formes chroniques à l'arrêt du tabac.

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