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Évaluation économique du trastuzumab en traitement adjuvant du cancer du sein précoce surexprimant HER2


Bulletin du Cancer. Volume 94, Numéro 7, 711-20, Juillet-Août 2007, Article original

DOI : 10.1684/bdc.2007.0410

Résumé   Summary  

Auteur(s) : Francis Fagnani, Xavier Colin, Patrick Arveux, Bruno Coudert, Jean-Louis Misset , Cemka Eval, 43, boulevard du Maréchal-Joffre, 92340 Bourg-la-Reine, Centre Georges-François-Leclerc, 1, rue du Professeur-Marion, BP77980, 21079 Dijon, Service d’oncologie médicale, Hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75010 Paris.

Résumé : Le trastuzumab (Herceptin ®), un anticorps monoclonal humanisé recombinant, a reçu en 2006 une autorisation de mise sur le marché dans le traitement adjuvant du cancer du sein précoce surexprimant HER2. Un modèle de projection multi-états a été construit pour simuler l’évolution d’une cohorte fictive de femmes atteintes d’un cancer du sein précoce en termes de survenue de récidives locorégionales, de métastases et de décès. Les probabilités de transition entre états sont estimées à partir de l’essai clinique Hera. Les coûts unitaires sont estimés à partir des dossiers patients du centre Georges-François Leclerc (Dijon). La survie moyenne des patientes traitées par trastuzumab a été calculée par le modèle à 20,08 années versus 16,23 dans le groupe observation (bénéfice de survie : 3,85 années). Pour une cohorte de 1 000 patientes traitées un an par trastuzumab et suivies pendant 10 ans, 49,7 récurrences locorégionales 179,5 métastases et 133,4 décès seraient évités. Le coût supplémentaire actualisé (3 %) du traitement par trastuzumab sur la vie entière est de 27 594 € par patiente et le bénéfice actualisé de survie est de 2,27 années. Conformément aux techniques d’évaluation médicoéconomique, ce traitement peut être considéré comme coût/efficace dans le contexte du système de santé français (ratio coût/efficacité de 12 148 € par année de vie gagnée).

Mots-clés : cancer du sein, trastuzumab, HER2, traitement adjuvant, coût/efficacité

Illustrations

ARTICLE

Auteur(s) : Francis Fagnani1, Xavier Colin1, Patrick Arveux2, Bruno Coudert2, Jean-Louis Misset3

1 Cemka Eval, 43, boulevard du Maréchal-Joffre, 92340 Bourg-la-Reine
2 Centre Georges-François-Leclerc, 1, rue du Professeur-Marion, BP77980, 21079 Dijon
3 Service d’oncologie médicale, Hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75010 Paris

Article reçu le 13 Février 2007, accepté le 26 Mai 2007

Le trastuzumab (Herceptin®) est un anticorps monoclonal humanisé recombinant de la classe des IgG1, dirigé contre le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Chez les patientes présentant cette surexpression de HER2, on observe une augmentation de la résistance de la tumeur à l’hormonothérapie et à la chimiothérapie conventionnelle, avec un pronostic clinique moins favorable. Une proportion de l’ordre de 20 % des patientes atteintes d’un cancer du sein présenterait cette surexpression. Le trastuzumab est utilisé depuis 1998 en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie dans le traitement du cancer du sein métastatique HER2 positif. En mai 2006, l’Agence européenne du médicament (Emea) a octroyé à l’Herceptin® une autorisation de mise sur le marché dans l’indication « traitement adjuvant du cancer du sein avec surexpression tumorale de HER2, après chirurgie, chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante) et radiothérapie (si indiquée) ». La décision de l’Emea est fondée notamment sur les résultats de l’étude internationale Hera (herceptin adjuvant, BO16348), qui a montré que le trastuzumab administré après chimiothérapie standard réduit de 46 % le risque de rechute de la maladie par comparaison à la chimiothérapie seule, soit un gain absolu en termes de survie sans maladie (critère principal) de 7 points (85,8 versus 78,2 %) à 2 ans [1]. Ce bénéfice clinique a également été observé dans trois autres études internationales [2, 3] et a été confirmé dans l’analyse des données de l’essai Hera menée après un délai médian de suivi de 2 ans [4]. La présente évaluation a pour objectifs de projeter les bénéfices cliniques et d’estimer l’impact économique du trastuzumab dans cette indication.

Matériels et méthode

Traitements étudiés

Le traitement étudié est le trastuzumab administré selon le schéma mis en œuvre dans l’essai pivot d’enregistrement Hera [1], soit avec une dose de charge de 8 mg/kg, suivie d’une dose de 6 mg/kg toutes les 3 semaines, conforme au protocole temporaire de traitement (PTT) en vigueur en France [5] puis à l’autorisation de mise sur le marché. La durée du traitement est de 52 semaines, en l’absence d’une contre-indication à la poursuite du traitement ou d’une rechute du cancer du sein.

Le comparateur est l’absence de traitement adjuvant (bras observation).

Perspective de l’évaluation économique

La valorisation des coûts a été limitée aux coûts directs hospitaliers. Les frais de transport des patientes, ainsi que les coûts des soins non hospitaliers n’ont pas pu être estimés. Les coûts indirects ne sont pas considérés dans cette étude.

Les coûts ont été estimés en valeur 2006 et ont été actualisés au taux de 3 %. Les bénéfices sur la mortalité ont été actualisés au même taux. Cette méthode est classique dans les études économiques portant sur des traitements présentant des coûts et des effets à long terme et a pour objectif d’intégrer les préférences inter-temporelles des agents économiques soit dans le sens d’une préférence pour le court terme lorsqu’il s’agit des bénéfices, soit pour le long terme lorsqu’il s’agit des coûts [6].

Modèle d’évaluation de la maladie

Un modèle de projection (dit « de Markov ») a été développé et adapté au contexte français. Il simule l’histoire de la maladie sous la forme d’une évolution entre différents états de santé ou stades de la maladie au cours du temps (figure 1) [7]. Il considère deux cohortes fictives d’âge moyen 55 ans. Chaque cycle a une durée d’un an. L’horizon temporel a été fixé à 45 ans, ce qui correspond à l’extinction quasi-totale des cohortes. Lors de chaque cycle, les patientes peuvent évoluer d’un état à l’autre selon des probabilités de transition estimées sur la base des données de l’essai pivot international Hera [1] complétées par des résultats de la littérature. Cinq états de santé ont été pris en compte :
  • l’absence d’événement (ni rechute, ni événement indésirable, ni décès) ;
  • la survenue d’une récidive (locorégionale ou controlatérale) ;
  • la survenue d’une métastase ;
  • la survenue d’un événement indésirable cardiaque (pour les patientes traitées par trastuzumab) ;
  • le décès (toutes causes).

Le point de départ du modèle se situe en aval du traitement initial du cancer (chirurgie, chimiothérapie ± radiothérapie), considéré comme identique dans les deux bras et en amont de la décision de la poursuite d’une thérapie adjuvante. Dans chaque cohorte, les patientes sont affectées initialement dans l’état de santé correspondant à l’absence d’évolution de la maladie (absence d’événements). L’ensemble des modalités possibles de transition entre les différents états et les coûts considérés est détaillé ci-après.

Évolution de la patiente vers une récidive (locorégionale ou controlatérale)

Lorsque la patiente connaît une récidive, le modèle distingue dans un premier temps le type de récidive (locorégionale ou controlatérale) et comptabilise les coûts correspondant à la prise en charge de la patiente sur la première année. Au cycle suivant (année 2 de la récidive), la patiente reste affectée à l’état « récidive ». Les coûts correspondants à cet état portent uniquement sur les actes réalisés pour le suivi ; la qualité de vie de la patiente est supposée demeurer égale à celle de l’état « absence d’événement ». Le modèle n’envisage la possibilité d’occurrence que d’une seule récidive. La patiente reste dans cet état jusqu’à ce que survienne un autre événement (évolution vers une métastase ou décès). On considère que, lorsqu’il y a eu récidive, la probabilité de développer une métastase au cours du temps est la même dans le bras trastuzumab que dans le bras observation.

De la même manière, les patientes peuvent connaître dans des délais variables une récidive à distance (métastase). Le modèle distingue alors les coûts associés à la prise en charge de la métastase au cours de la première année après le diagnostic de métastase et au cours des années suivantes. Le seul événement susceptible de se produire après une métastase est le décès.

Survenue d’un événement indésirable cardiaque (bras trastuzumab uniquement)

En raison du profil d’effets indésirables du trastuzumab, le modèle intègre le fait que certaines patientes peuvent présenter un événement indésirable cardiaque sévère. La définition retenue dans l’essai Hera est celle d’une insuffisance cardiaque congestive symptomatique de type Nyha de classe III ou IV, confirmée par un cardiologue avec une chute de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) d’au moins 10 points par rapport au niveau de référence et une FEVG inférieure à 50 %. Dans ce cas, le traitement par trastuzumab est alors interrompu et la patiente est orientée vers l’état « événement cardiaque » dans lequel sont comptabilisés les coûts de prise en charge associés à l’événement. La patiente reste dans cet état jusqu’à ce que survienne un autre événement. Il convient de noter que, dans l’essai Hera [1], l’incidence d’une insuffisance cardiaque congestive symptomatique de classe III ou IV Nyha était de 0,54 % (9/1677) dans le bras trastuzumab et de 0,06 % (1/1710) dans le bras observation. Seule la patiente du bras observation est décédée des suites de son insuffisance cardiaque congestive, aucun décès associé à un dysfonctionnement cardiaque n’a été reporté dans le bras trastuzumab. L’hypothèse d’une surmortalité liée à un événement cardiaque n’a donc pas été envisagée dans le modèle. Par ailleurs, la cardiotoxicité liée à l’administration du trastuzumab était réversible dans la majorité des cas suite à l’arrêt du traitement (pour 8 des 9 patientes du bras trastuzumab ayant développé une insuffisance cardiaque congestive, les troubles étaient devenus asymptomatiques au moment de la dernière évaluation [1]). De ce fait, les coûts de suivi des patientes au-delà de la première année ont été supposés identiques à ceux des patientes n’ayant pas eu d’événement.

Les probabilités de transition d’un état de santé à un autre sont présentées dans le tableau 1. Les probabilités de décès pour les stades autres que métastatiques correspondent à la mortalité générale toutes causes des femmes françaises.

Le bénéfice du traitement en adjuvant par trastuzumab est traduit dans le modèle par une diminution de la probabilité de passage à l’état de récidives et de métastases. Ces diminutions de risque ont également été calculées à partir des résultats de l’essai Hera [1]. L’hypothèse d’une efficacité constante dans le temps pour les 5 premières années a été retenue. En l’absence de données de suivi à plus long terme, l’hypothèse conservatrice d’une diminution de l’effet du trastuzumab au cours du temps a été retenue. Ainsi, des ajustements à la baisse ont été réalisés à partir d’avis d’experts pour les 5 années suivantes et au-delà de la 10e année (Tableau 2).

Par ailleurs, nous avons posé l’hypothèse que, en France, les patientes des deux cohortes (traitées ou non par trastuzumab en adjuvant) pourront bénéficier d’un nouveau traitement par trastuzumab en cas de survenue d’une métastase. Sur la base des études réalisées sur trastuzumab en situation métastatique, la réduction de mortalité après métastase a été estimée à 20 % dans les deux bras [8].

De plus, la probabilité de développer une récidive ou une métastase est supposée diminuer au fur et à mesure que la survie de la patiente en l’absence d’événement augmente [9], et cela dans les deux cohortes indépendamment du traitement reçu. Les probabilités ont donc été ajustées dans les deux bras en considérant les paramètres présentés dans le tableau 3.
Tableau 1 Probabilités de transition annuelle entre états de santé

État initial

Événement

Probabilités de transition

Référence

Absence d’événement

Récidive locorégionale

0,0294

Hera [1]

Absence d’événement

Récidive controlatérale

0,004

Absence d’événement

Métastase

0,07847

Absence d’événement

Événement cardiaque

0,00531

Récidive (tous types)

Métastase

0,07847

Métastase

Décès

0,3

EBCTGG 2005 (9)

Événement cardiaque

Récidive locorégionale

0,0294

Hera [1]

Événement cardiaque

Métastase

0,07847


Tableau 2 Facteurs de réduction des risques de progression associés au traitement adjuvant par trastuzumab

Événement

Facteurs de réduction selon la période

Référence

Récidive locale

1 à 5 ans : 0,51

  • Piccart-Gebhart et al., 2005 [1]
  • + avis d’experts


6 à 10 ans : 0,66

> 10 ans : 0,86

Métastase d’emblée

1 à 5 ans : 0,52

6 à 10 ans : 0,68

> 10 ans : 0,88

Métastases après récidive

1 à 5 ans : 0,40

6 à 10 ans : 0,52

> 10 ans : 0,68


Tableau 3 Ajustement des probabilités d’occurrence des récidives dans le temps

Temps écoulé en l’absence d’événement

Facteur d’ajustement

Référence

0 à 5 ans

1

  • Méta-analyse
  • EBCTCG 2005 [25]


6 à 10 ans

0,64

> 10 ans

0,41

Estimation des coûts unitaires

Méthodes

Les coûts pris en compte sont les coûts hospitaliers directs moyens liés aux traitements, au suivi et aux événements cliniques pris en compte dans le modèle. En l’absence de données publiées sur le coût du cancer du sein selon le stade en France, nous avons estimé les coûts dans le centre de lutte contre le cancer (CLCC) Georges-François Leclerc (Dijon). Ce centre réalise une activité importante dans le cancer du sein avec un recrutement de l’ordre de 600 patientes en 2005. Par ailleurs, il dispose d’un système d’information qui permet de relier la base PMSI des séjours et séances effectués avec les données détaillées de chimiothérapies intégrant les coûts correspondants. La sélection des patientes atteintes d’un cancer du sein dans la base de données du CLCC a été faite en vue de disposer d’un effectif d’observations suffisant pour assurer une certaine puissance statistique compte tenu de la diversité des traitements de chimiothérapie mis en œuvre, notamment en situation métastatique, et, en même temps, de limiter l’analyse à une période récente pour décrire l’état des pratiques actuelles. Nous avons donc sélectionné des dossiers de patientes vues sur la période 2002-2005 et non incluses dans des essais thérapeutiques. Les séjours hospitaliers et les séances ont été valorisés sur la base des tarifs de remboursement correspondants (GHS) (Tableau 4). Pour chaque catégorie de situations cliniques prises en compte (première année après diagnostic de métastase, année suivante, première année après récidive locorégionale et année suivante), une sélection de dossiers de patientes a été réalisée dans la base de données du centre selon les critères précédents ainsi qu’un calcul de coûts moyens incluant, d’une part, les prescriptions pharmaceutiques pour l’ensemble des produits délivrés par la pharmacie du centre et, d’autre part, les séjours et séances.
Tableau 4 Tarifs des principaux GHS correspondant aux séances et séjours hospitaliers les plus fréquemment observés au centre Georges-François Leclerc chez les patientes traitées pour cancer du sein métastatique

GHS

Libellé

Tarifs des GHS en 2006 (€)

24Z02Z

Chimiothérapie pour tumeur, en séances

492

24M27Z

Affections myéloprolifératives et tumeurs de siège imprécis ou diffus : séjours de moins de 2 jours, sans acte opératoire

673

24Z07Z

Autres techniques d’irradiation externe, en séances

166

17M06V

Chimiothérapie pour autre tumeur, sans CMA

1981

24M36Z

Autres facteurs influant sur l’état de santé : séjours de moins de 2 jours, sans acte opératoire

528

24Z06Z

Techniques complexes d’irradiation externe, en séances

203

24Z04Z

Autres préparations à une irradiation externe

372

Estimation des coûts unitaire par « état de santé »

Les coûts associés au traitement des métastases ont été estimés successivement pour la première année après le diagnostic et en moyenne par année suivante. Les postes de dépense retenus concernent les chimiothérapies facturées en sus du GHS et les séjours et séances associés (GHS de séances ou de séjours complets).

Dans un premier temps, considérant l’ensemble des lignes de chimiothérapie mises en œuvre au cours de la première année, le coût moyen par patiente des chimiothérapies est de 7 102 € (n = 254). Il est à noter que 44 % de ces coûts sont imputables au trastuzumab (3 129 €). Le coût moyen des hospitalisations complètes et des séances s’élève (année 1) à 16 771 € (± 8 923 €) par patiente (n = 38). Au total, la première année, les coûts de prise en charge d’une métastase ont été estimés à 23 873 € (séjours et coûts de chimiothérapie inclus).

Ensuite, de façon similaire, nous avons calculé le coût moyen de la chimiothérapie pour les femmes ayant fait l’objet d’un traitement à partir de la deuxième année après le diagnostic de métastase. Le coût moyen annuel des chimiothérapies de ces patientes a été estimé à 5 828 € (n = 33). Au total, le coût moyen annuel de prise en charge d’une métastase les années suivantes a été estimé à 17 087 € (séjours et coûts de chimiothérapie inclus).

Le coût moyen de la chimiothérapie (tous traitements confondus) observé au CLCC de Dijon pour les 39 patientes traitées au cours de la période d’observation pour une récidive locorégionale a été de 5 907 € (± 6 572) par patiente (n = 39). Ce montant était associé à un coût moyen pour les séjours en hospitalisation complète et en séances de 5 607 € par patiente. La durée moyenne de la prise en charge d’une récidive de ce type a été de 85 jours. Nous avons estimé que les coûts des chimiothérapies pour récidive sont engagés seulement au cours de la première année suivant leur diagnostic. Les années ultérieures, seul le coût de suivi est pris en compte. Pour la première année, les coûts de prise en charge d’une récidive locorégionale ont donc été estimés à 11 514 €. Nous n’avons pas eu accès à suffisamment de cas dans la base de données utilisée en ce qui concerne les récidives controlatérales pour évaluer leur coût moyen. En conséquence, nous avons fait l’hypothèse que leur coût moyen était équivalent à celui d’une récidive locorégionale.

Les coûts en absence d’événement concerne les coûts de suivi des patientes en l’absence de rechute (ni survenue de récidives tous types, ni survenue de métastases, de même que maintien en récidive post-traitement). Le suivi des patientes en question correspond aux pratiques observées dans le centre étudié. L’hypothèse de 3 consultations de suivi par un oncologue et d’une mammographie par patiente et par an a été retenue. Le montant total estimé d’après les tarifs en vigueur dans la classification commune des actes médicaux (CCAM) version 4 (V4) est de 135 €.

Le coût d’un événement cardiaque sévère a été estimé d’après les données de l’étude Epical [9] qui décrit une cohorte représentative de 358 patients hospitalisés pour la première fois pour insuffisance cardiaque sévère (Nyha III et IV) et suivis pendant 1 an. Le coût annuel moyen retenu est de 11 000 € après ajustement des résultats hors hospitalisation initiale. Les coûts des événements indésirables non sévères ont été calculés sur la base des posologies standards de bêtabloquants et des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (ACE) correspondant à la prise en charge annuelle d’une insuffisance cardiaque de stade Nyha II. Le montant associé est estimé à 455 €.

Les coûts du trastuzumab en situation adjuvante sont décomposés en trois postes :

  • Coût du test HER2 : le coût du test de la surexpression de HER2 a été estimé sur la base du remboursement par l’Assurance-maladie d’une cotation d’acte de biologie médicale (immunohistochimie) soit B250, ce qui équivaudrait à 70 €. C’est une hypothèse basse dans la mesure où le test Fish, qui n’est à ce jour pas remboursé par l’Assurance-maladie, serait facturé plus cher. Dans une optique conservatrice, les coûts de dépistage de HER2, que le résultat du test soit positif ou négatif, ont été entièrement affectés à la cohorte recevant du trastuzumab sur la première année. En considérant que 20 % des patientes dépistées pouvaient bénéficier du traitement par trastuzumab [5], le coût du test par patiente surexprimant HER2 est alors de 350 €.
  • Coûts d’acquisition et d’administration du médicament : le schéma posologique pris en compte pour l’administration du trastuzumab en situation adjuvante est de 8 mg/kg en dose de charge puis 6 mg/kg toutes les 3 semaines pendant 1 an. Le coût du traitement a été calculé sur la base d’un tarif de responsabilité de 619,40 € HT par flacon de 150 mg (Journal Officiel du 12 janvier 2006). En considérant un poids moyen de 66,2 kg d’après les données de l’étude française Hermès [10], le coût de traitement obtenu s’élève ainsi à 30 070 € TTC par patiente. Par ailleurs, les coûts d’administration du produit ont été ajoutés au coût du traitement en considérant 18 séances de chimiothérapie à 420 € par séance [11], soit 7 560 € par patiente et par an.
  • Coût du monitoring cardiaque (hors effets indésirables sévères) : les actes médicaux liés à la surveillance cardiaque du trastuzumab ont été définis à partir des recommandations du protocole temporaire de traitement (PTT) [10] puis valorisés à l’aide des tarifs de la CCAM V4. Le bilan initial comporte un électrocardiogramme (ECG), un échocardiogramme initial (ou scintigraphie), suivi d’un échocardiogramme (ou scintigraphie) à 3, 6, 9 et 12 mois. En faisant l’hypothèse que la surveillance de la FEVG s’effectue à part égale selon les deux méthodes précédentes, le coût total du monitoring cardiaque classique sur un an a été évalué à 1 019 €.

Synthèse des coûts unitaires

Le tableau 5 synthétise les coûts unitaires estimés pour les états de santé et procédures médicales considérés.

Les données utilisées concernant la qualité de vie des patientes selon leur situation clinique sont issues de la littérature [12, 13]. Sur une échelle de 0 à 1, les valeurs de qualité de vie associées aux états de santé ou aux changements d’états sont rapportées dans le tableau 6. Ces données mesurées dans des études internationales sont utilisées en l’absence de résultats similaires obtenus en France. Leur prise en compte se situe dans une approche conservatrice de la mesure du bénéfice de survie. En effet, l’intégration de la qualité de vie réduit le bénéfice du fait de la pondération apportée aux temps passés dans des états caractérisés par une qualité de vie dégradée. Une année de vie au stade métastatique est par exemple, selon cette échelle, équivalente à 0,484 année de vie en bonne santé (tableau 6).

Il est à noter que la baisse de qualité de vie de la patiente liée à l’apparition d’un effet secondaire cardiaque a été considérée comme négligeable lorsque la patiente évolue au même moment vers un autre état (récidive tous types ou métastase).
Tableau 5 Coûts unitaires des états de santé et des principales procédures médicales

État ou procédure

Coûts unitaires en Euro

Traitement par trastuzumab en adjuvant (1re année)

37 630 (y compris coût d’administration)

Test HER2 (1re année)

70 (par procédure) ou 350 par patiente

Monitoring cardiaque de trastuzumab (1re année)

1 019

Récidive locorégionale ou controlatérale (1re année)

11 514

Métastase (1re année)

23 873

Métastase (années suivantes)

17 087

Suivi en l’absence d’événement (1 an)

135

Evénement indésirable cardiaque non sévère (1 an)

455

Événement indésirable cardiaque sévère (1 an)

11 000


Tableau 6 Valeurs des niveaux de qualité de vie associés aux états ou aux changements d’états

États ou changements d’état

Valeur

Absence d’événement

0,749

Stade métastatique (1re année)

0,484

Stade métastatique (années suivantes)

0,484

Année après récidive

0,749

Perte de qualité de vie lors d’une récidive locorégionale

0,240

Perte de qualité de vie lors d’une récidive controlatérale

0,240

Perte de qualité de vie lors d’un événement cardiaque sévère

0,300

Perte de qualité de vie liée à l’occurrence d’une insuffisance cardiaque

0,300

Résultats

Pour l’expression des résultats, nous avons considéré deux cohortes de 1 000 patientes chacune (une cohorte de patientes ayant reçu trastuzumab pendant un an et l’autre n’en ayant pas reçu). Le modèle de projection développé a permis dans un premier temps de comparer sur le long terme les événements cliniques survenus dans les deux populations, ainsi que d’extrapoler les bénéfices du traitement par trastuzumab en termes de survie. Dans un second temps, la valorisation économique a été réalisée.

Efficacité

Considérant deux cohortes fictives de 1 000 patientes chacune, le nombre cumulé d’événements évités grâce à l’administration pendant un an de trastuzumab en adjuvant correspond aux différentiels de ces effectifs entre les deux bras à l’année N. Les résultats sont présentés dans le tableau 7. Nous avons présenté à titre d’information, dans la première colonne du tableau, les effectifs de patientes de la cohorte ayant bénéficié du traitement adjuvant, survivantes à différentes années du suivi.

Le différentiel d’événements cumulés évités varie en fonction du critère considéré. Au niveau des récidives locorégionales et controlatérales, le bénéfice maximum est atteint à la 8e année (49,9 cas) et à 10 ans pour les métastases alors que, pour les décès, le bénéfice est maximum à 15 ans de suivi. Ces résultats s’expliquent par le fait que les cohortes sont suivies jusqu’à leur extinction. Il est clair, notamment pour la mortalité, l’ensemble des patientes des deux cohortes étant décédées après 45 ans de suivi, qu’il n’y a plus à cet horizon temporel de gain en nombre de décès évités (le bénéfice effectif s’exprime ici en survie gagnée). En ce qui concerne l’incidence des métastases, un phénomène similaire se produit qui traduit le différentiel de l’incidence des métastases au cours du temps. En effet, le bénéfice du trastuzumab s’exprime à la fois en termes de nombre absolu de métastases évitées mais aussi en termes de retard dans leur délai d’apparition. Le même mécanisme joue sur le nombre de récidives locorégionales évitées.

La survie globale moyenne d’une patiente traitée par trastuzumab est de 20,08 versus 16,23 ans dans le bras observation, soit un gain de 3,85 années-vie (sans actualisation) en faveur de trastuzumab. Ce gain de survie globale résulte pour l’essentiel du fait que les patientes bénéficiant du traitement par trastuzumab demeurent plus longtemps dans un état en l’absence d’événements (récidive, métastase ou effets indésirables sévères), en moyenne 14,27 ans pour le groupe trastuzumab versus 10,15 ans pour le groupe observation. L’efficacité sur la survie globale est essentiellement liée au nombre de métastases évitées sur les 10 à 15 premières années (tableau 7). En effet, une fois parvenues au stade métastatique, les patientes ont des médianes de survie qui se situent entre de 18 à 24 mois, quel que soit le traitement adjuvant reçu antérieurement.
Tableau 7 Nombre cumulé d’événements évités au cours du suivi d’une cohorte de 1 000 patientes initialement traitées en adjuvant par trastuzumab

Années de suivi et patientes survivantes (nb) [bras observation-bras trastuzumab]

Récidives (tous types) évitées

Métastases évitées

Décès évités

1 [997-997]

14,4

37,7

0,0

2 [974-983]

26,1

70,7

8,9

3 [939-963]

35,5

99,7

23,4

4 [896-938]

43,0

125,1

41,2

5 [848- 909]

48,8

147,3

60,6

10 [622-755]

49,7

179,5

133,4

15 [457- 612]

42,2

174,3

154,9

20 [337- 482]

36,0

165,2

145,8

25 [236-358]

31,0

154,6

121,9

30 [147-234]

27,4

144,7

87,3

35 [72-120]

25,2

137,6

47,6

40 [24-40]

24,3

134,0

16,6

Coûts directs des stratégies

Le coût total hospitalier moyen par patiente sur la durée totale de suivi des cohortes s’élève à 99 024 € dans le bras trastuzumab versus 71 310 dans le bras observation. Dans le bras trastuzumab, près de 50 % des coûts sont des coûts de traitement (ou des coûts directement induits par le traitement) et sont supportés sur la première année. Dans le bras observation, le coût de la prise en charge au stade métastatique constitue la part la plus importante du coût total (93 % des dépenses) (Tableau 8).

Le différentiel de coût entre les deux stratégies thérapeutiques s’élève ainsi à + 27 714 € à l’extinction complète des cohortes (45 ans). Le surcoût de trastuzumab observé la première année est partiellement compensé par les économies liées au nombre de métastases évitées. Le bénéfice économique associé aux récidives évitées est, quant à lui, faible (2 907 versus 3 153 €). En effet, les gains liés aux cas incidents évités sont presque annulés par l’augmentation des coûts de suivi dans le bras trastuzumab résultant de l’allongement de la période de survie sans métastase. L’augmentation de la survie initiale en l’absence d’événement dans le bras trastuzumab, période qu’on peut comprendre comme une durée de rémission prolongée, explique également le fait que les coûts de suivi des patientes sans événement soient plus élevés chez les patientes bénéficiant de trastuzumab (1 926 versus 1 371 €).
Tableau 8 Coûts moyens par patiente (Euro) non actualisés sur la période totale de suivi (45 ans)

États

Trastuzumab

Observation

Différentiel

Traitement initial (médicament et administration), dépistage HER2 et monitoring cardiaque

38 999a

-

+ 38 999

Suivi en absence d’événementsb

1 926

1 371

+555

Récidives

2 907

3 153

-246

Métastases

55 163

66 786

-11 624

Événements cardiaques

29

-

+29

Total

99 024

71 310

+27 714

a37 630 € + 350 € + 1 019 €.

bNi rechute, ni événement indésirable sévère, ni décès.

Ratios coût/efficacité et coût/utilité

La méthodologie des études pharmacoéconomiques s’appuie sur le calcul de ratios coût/efficacité. Il s’agit du rapport de la différence des coûts sur la différence d’efficacité des deux stratégies avec ou sans trastuzumab. Ces ratios s’expriment en coûts par année de vie gagnée et sont présentés dans le Ttableau 9.

Les rapports entre les différentiels de coûts et d’efficacité en survie pondérée par la qualité de vie (Quality Adjusted Life Years ou Qaly) sont aussi présentés dans le tableau 10.

En prenant en compte un taux d’actualisation des coûts et des bénéfices de 3 %, les valeurs des ratios coût/efficacité/utilité s’élèvent respectivement à 12 148 € par année de vie gagnée et à 14 854 € par Qaly gagné.

Ces résultats actualisés, comparés à ceux obtenus en l’absence d’actualisation, apparaissent moins favorables pour le trastuzumab du fait que l’ensemble des coûts de traitement sont concentrés sur la première année, alors que les bénéfices en termes d’années de vie gagnées (ou de Qaly) se répartissent sur une longue période de suivi.
Tableau 9 Ratios coût/efficacité (CE) en années de vie gagnées

Trastuzumab

Observation

Différentiel

Coûts (€)

Survie (année)

Coûts (€)

Survie (année)

Coûts (€)

Années de vies gagnées

Ratio C/E

Non actualisé

99 024

20,08

71 310

16,23

27 714

3,85

7 204

Coûts et bénéfices actualisés à 3 %

79 657

14,29

52 062

12,02

27 594

2,27

12 148


Tableau 10 Ratios coût/utilité (Qaly)

Trastuzumab

Observation

Différentiel

Coûts (€)

Qaly

Coûts (€)

Qaly

Coûts (€)

Qaly

Ratio C/E

Non actualisé

99 024

14,19

71 310

11,14

27 714

3,05

9 092

Coûts et bénéfices actualisés à 3 %

79 657

10,13

52 062

8,27

27 594

1,86

14 854

Analyse de sensibilité

La principale incertitude sur les paramètres cliniques concerne le maintien ou non à long terme de la réduction du risque de récidive et de mortalité observée dans les essais. Nous nous sommes placés dans l’hypothèse d’une diminution progressive de l’efficacité au cours du temps, défavorable pour le traitement adjuvant et donc conservatrice pour l’analyse économique.

Concernant la dimension des coûts, la sensibilité des résultats à des variations des différentes valeurs des coûts unitaires a été testée. Cette analyse a été réalisée de façon indépendante et successive sur les différents types de coût utilisés en envisageant une variation de ± 10 % par rapport aux valeurs initiales du modèle. Les résultats [14] montrent que les paramètres les plus sensibles sont principalement le coût de traitement avec trastuzumab et les coûts annuels de prise en charge des cancers métastatiques. Les autres coûts interviennent peu. La figure 2 présente les coûts unitaires intervenant de façon significative dans l’analyse.

Discussion

De façon générale, la mise sur le marché de trastuzumab a donné lieu à des débats au niveau international sur l’augmentation des coûts des chimiothérapies du cancer et les problèmes de financement associés [15-18]. La seule approche permettant d’apprécier l’acceptabilité « économique » d’un traitement innovant et coûteux consiste à estimer son efficience en rapportant les surcoûts entraînés aux bénéfices supplémentaires obtenus. Dans l’indication du cancer du sein métastatique, différentes évaluations économiques ont été réalisées [17-21]. Cependant, compte tenu du caractère récent de l’obtention de l’AMM pour la nouvelle indication de trastuzumab en traitement adjuvant, seules quelques études à caractère méthodologique ont été publiées à ce jour [22, 23]. Les analyses réalisées et les résultats obtenus ici ne peuvent donc pas être comparés à des résultats analogues déjà publiés sur ce traitement en adjuvant.

Quatre études cliniques ont montré que le trastuzumab apportait un bénéfice majeur en termes de survie sans maladie, de diminution du risque de rechute métastatique et de survie globale. Ce bénéfice a été observé chez tous les sous-groupes quels que soient l’envahissement ganglionnaire, le statut des récepteurs hormonaux, les chimiothérapies adjuvantes reçues précédemment et l’âge. Notre analyse s’appuie sur l’extrapolation directe de l’une d’entre elles (Hera) pour la mesure de l’efficacité et de la tolérance du traitement. Cet essai pivot d’enregistrement a été choisi du fait de sa qualité et dans la mesure où il correspond aux modalités d’utilisation de trastuzumab recommandées en France.

Au-delà des incertitudes habituelles qui caractérisent les modèles, l’analyse du bénéfice d’un traitement adjuvant dans le cancer du sein soulève un problème particulier par rapport aux situations généralement étudiées en oncologie compte tenu de l’horizon temporel pris en compte. En effet, l’espérance de vie des patientes dans cette indication est de l’ordre de 15 à 20 ans, grâce notamment aux progrès thérapeutiques réalisés. La littérature existante sur l’évaluation économique des traitements en oncologie porte principalement sur des indications de cancers métastatiques ou avancés dans la mesure où la plupart des essais cliniques sur de nouveaux traitements sont réalisés dans ce cadre (voir par exemple deux études françaises récentes dans le cancer du sein [24, 25]). Cette situation donne une importance particulière au recours à l’actualisation des coûts et surtout des bénéfices. On a vu que cela conduisait ici à réduire de façon notable l’estimation du bénéfice de survie.

La situation des traitements adjuvants dans le cancer du sein s’apparente désormais à une situation de « prévention » à long terme des rechutes. La qualité et la pertinence des modèles simulant l’évolution à long terme apparaissent désormais importantes. Quand on se propose de comparer des résultats obtenus en termes de ratio coût/efficacité avec d’autres traitements en oncologie, il paraît également intéressant de rechercher d’autres actions dans le champ de la prévention secondaire comme les structures de dépistage.

Plusieurs études françaises récentes ont été réalisées sur le dépistage des cancers colorectaux et du sein [26-28]. Les ratios coût/efficacité obtenus sont de 20 885 € par année de vie gagnée dans le dépistage du cancer du sein par mammographie et de 3 357 € pour le cancer colorectal par recherche de sang occulte dans les selles effectué dans la tranche d’âge des 50-74 ans. En matière de dépistage du cancer du sein, l’ordre de grandeur du ratio obtenu est similaire à celui estimé au niveau international. Les résultats économiques obtenus pour le trastuzumab en traitement adjuvant dans le cancer du sein apparaissent également du même ordre de grandeur.

Conclusion

L’analyse coût/efficacité du trastuzumab en thérapie adjuvante du cancer du sein précoce surexprimant HER2 montre des résultats favorables dès lors que la perspective envisagée s’inscrit dans le long terme (environ 10 à 15 ans). Cette approche à long terme permet d’intégrer de façon significative les bénéfices cliniques du traitement correspondant aux récidives locorégionales, aux métastases et aux décès évités. Conformément aux approches habituelles de l’évaluation pharmacoéconomique, les ratios coût/efficacité et coût/utilité ont été calculés et indiquent que le trastuzumab en traitement adjuvant du cancer du sein précoce surexprimant HER2 utilisé sur 52 semaines, à la dose de 6 mg/kg toutes les 3 semaines, peut être considéré comme une thérapie coût/efficace dans le contexte du système de santé français. Les ratios obtenus pour le trastuzumab sont du même ordre de grandeur que ceux calculés pour le dépistage du cancer du sein par mammographie en France et ils se situent toujours dans des limites économiquement acceptables si l’on se réfère au seuil de 45 000 € (correspondant au 30 000 £ du Nice anglais).

Remerciements

Cette étude a été réalisée avec le soutien de Roche.

Références

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2 Essais NCCTG N9831 (USA), NSABP B-31 (USA). In : Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005 ;353 :1673-84.

3 Essai BCIRG 006 (international). In : Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al. Phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab with docetaxel, carboplatin and trastuzumab in HER-2 positive early breast cancer patients : BCIRG 006 study. Abstract - Sant Antonio Breast Cancer Symposium 2005.

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11 Launois R. Coût de suivi sur 3 ans d’une cohorte traitée par trastuzumab. Colloque Liraes, Université de Paris V, mai 2006.

12 Arrêté du 5 mars 2006 fixant pour l’année 2006 les ressources d’assurance maladie des établissements de santé mentionnés aux a, b et c de l’article L. 162-22-6 du code de la sécurité sociale exerçant une activité de médecine, chirurgie, obstétrique et odontologie. Journal Officiel de la République française du 23 mars 2006.

13 Tengs TO, Wallace A. One thousand health-related quality-of-life estimates. Med Care 2000 ; 38 : 583-637.

14 Walker M. Elicitation of UKL health utilities in primary, recurrent and metastatic breast cancer. ESMO 2006 (abstract).

15 Fagnani F, Colin X, Arveux P, Coudray-Omnès C. Cost utility analysis in a French setting of adjuvant therapy with Herceptin in patients with HER-2 positive early breast cancer : value in Health. Ispor meeting (abstract).

16 McLaren EH. Adjuvant trastuzumab for breast cancer : editorial does not mention health economics of drug. BMJ 2005 ; 331 : 1203.

17 Grove ML. Adjuvant trastuzumab for breast cancer: an increasingly common ethical and economic copundrum. Br Med J 2005 ; 331 : 1202.

18 Gopalakrishnan S, Linnane J. Adjuvant trastuzumab for breast cancer : the other side of the coin. BMJ 2005 ; 331 : 1202-3.

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23 Neyt MJ, Albrecht JA, Clarysse B, Cocquyt VF. Cost-effectiveness of Herceptin : a standard cost model for breast-cancer treatment in a Belgian university hospital. Int J Technol Assess Health Care 2005 ; 21 : 132-7.

24 Launois RJ, Reboul-Marty JM, Bonneterre J. A medico-economic evaluation of second line chemotherapy in metastatic breast cancer : comparison between docetaxel, paclitaxel, and vinorelbine. Bull Cancer 1997 ; 84 : 709-21.

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26 Lejeune C, Arveux P, Dancourt V, et al. A simulation model for evaluating the medical and economic outcomes of screening strategies for colorectal cancer. Eur J Cancer Prev 2003 ; 12 : 77-84.

27 Arveux P, Wait S, Schaffer P. Building a model to determine the cost-effectiveness of breast cancer screening in France. Eur J Cancer Care (Engl) 2003 ; 12 : 143-53.

28 Lejeune C, Arveux P, Daucourt V, Bejean S, Bonithon-Kopp C, Faivre J. Cost-effectiveness analysis of fecal occult blood screening for colorectal cancer. Int J Technol Assess Health Care 2004 ; 20 : 43-9.


 

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