ARTICLE
Auteur(s) : Yvan
de Launoit1,2, Jean-Luc Baert1, Anne
Chotteau-Lelievre1, Didier Monte1, Laurent
Coutte1,3, Sébastien Mauen2, Virginie
Firlej1, Cindy Degerny1, Kathye
Verreman1
1UMR 8161, Institut de biologie de Lille, CNRS,
Université de Lille I, Université de Lille II, Institut Pasteur de
Lille, BP447, 1 rue Calmette, 59021 Lille Cedex
2Laboratoire de virologie moléculaire, Faculté de
Médecine, Université Libre de Bruxelles, CP 614, 808 route de
Lennik, 1070 Brussels, Belgium
3Laboratoire de biologie animale, Bâtiment 470, Faculté
des Sciences d’Orsay, Université de Paris Sud, 91405 Orsay
Article reçu le 20 Mars 2006, accepté le 10 Juin 2006
Les gènes ets codent une famille des facteurs de transcription
d’environ 30 membres. Dans la plupart des cas, ce sont des
activateurs transcriptionnels et, dans quelques rares cas, ils
agissent comme répresseurs transcriptionnels. Ces facteurs
partagent un motif conservé de 85 résidus, le domaine ETS, qui
est la signature de la famille et qui est responsable de la liaison
à l’ADN sur un site consensus appelé EBS (Ets-binding site) [1-3].
Les membres de cette famille sont classés en différents groupes
suivant la conservation des différents domaines, principalement au
niveau de la séquence du domaine ETS. Les 13 groupes ainsi
identifiés sont les suivants : ETS, TEL, YAN, SPI, ERG, PEA3,
ELF, DETS4, ELG, GABP, ER71, ERF et ESE [4].Le groupe PEA3 se
compose de trois membres : Erm/Etv5, Er81/Etv1 et
Pea3/E1Af/Etv4, qui partagent, outre le domaine ETS fortement
conservé, deux domaines trans-activateurs [5]. Chez l’homme et la
souris, les gènes pea3, er81 et erm sont répartis sur 13 à 14 exons
distribués sur plus de 15 kpb d’ADN génomique. Dans le génome
humain, erm est situé sur le chromosome 3 à la position 3q27-29,
e1af sur le chromosome 17 à la position 17q21, et er81 sur le
chromosome 7 à la position 7q21. Dans la plupart des cas, les
membres du groupe PEA3 sont décrits comme activateurs
transcriptionnels [6].Comme beaucoup de facteurs de transcription,
ils subissent des modifications post-traductionnelles qui régulent
leur capacité de transactivation. La modification la plus commune
retrouvée est la phosphorylation. En effet, ces protéines sont des
cibles de la voie des MAPK et de la PKA. Les modifications
post-traductionnelles sur les résidus lysines : acétylation,
sumoylation et ubiquitinylation, jouent également des rôles
cruciaux dans la régulation de la transcription [5].Chez la souris,
ces facteurs sont exprimés dans de nombreux tissus et organes,
notamment dans les organes se mettant en place par morphogenèse de
branchement comme le poumon, le rein et la glande salivaire. La
morphogenèse de branchement correspond à un compartiment épithélial
progressant dans un compartiment mésenchymateux en formant une
arborescence. Le modèle général d’expression de ces trois gènes
lors de la morphogenèse de branchement est le suivant : erm
est exprimé dans les parties distales des bourgeons épithéliaux,
pea3 dans une région plus restreinte de l’épithélium en croissance,
et er81 dans le mesenchyme adjacent [7-9]. Ce modèle n’est pas
limité à la morphogenèse de branchement mais est également retrouvé
lors de la conversion du mésenchyme en épithélium (par exemple dans
le développement du rein) et pendant le développement du système
nerveux.
Rôles dans le processus métastatique
Les métalloprotéases matricielles (MMP) constituent une famille de
protéases impliquées dans la dégradation protéolytique de
nombreuses protéines de la matrice extracellulaire, mais aussi de
protéines non matricielles. Elles jouent un rôle important dans
plusieurs étapes de la progression des cellules cancéreuses et dans
leur caractère invasif. De même, les molécules d’adhérence
interviennent dans l’architecture de la matrice extracellulaire et
facilitent la croissance tumorale, l’invasion et la métastase. Les
facteurs du groupe PEA3 ont la capacité d’activer la transcription
de gènes codant certaines MMP ou des molécules d’adhérence [10].
Ainsi par exemple, des lignées cellulaires surexprimant ces
facteurs présentent un potentiel hautement métastatique qui est
souvent corrélé à la forte expression de plusieurs MMP [11-14],
tandis que l’inhibition de l’expression de pea3 réduit l’expression
de MMP1 et de MMP9 [15]. Le tableau 1( Tableau
1 ) résume certaines études cliniques ou expérimentales
démontrant la corrélation entre l’expression de membres du groupe
PEA3 et celle de molécules facilitant la dérive tumorale.
Dans le tractus oral, pea3 est fortement exprimé dans des
lignées de carcinomes squameux qui présentent un haut potentiel
métastatique et expriment des niveaux élevés de MMP1 et de MMP9
[11]. De plus, lorsque dans ces mêmes cellules l’expression de pea3
est inhibée, l’expression de ces deux MMP est diminuée [15]. Cette
expérience est cruciale car elle démontre pour la première fois que
la sous-expression de pea3 endogène induit la régulation
transcriptionnelle d’un de ses gènes cibles. Dans ces cellules,
l’expression des MMP induite par Pea3 est également stimulée par le
facteur de croissance des hépatocytes (HGF) [16]. Dans les tumeurs
humaines, l’ARNm de pea3 est détecté par hybridation in situ dans
la majorité des spécimens de cellules de carcinome squameux
envahissant, et la plus forte expression de pea3 est corrélée à la
métastase ganglionnaire [13].
Dans les poumons, seul Pea3 est impliqué dans le processus de
cancérisation. Ainsi, dans les cancers de poumon non à petites
cellules (NSCLC) qui sont caractérisés par une forte invasion,
l’ARNm de pea3 est retrouvé dans les tumeurs primaires et non dans
les tissus normaux environnants. L’expression ectopique de pea3
dans les cellules de NSCLC augmente in vitro la motilité et
l’invasion cellulaires [17]. Récemment, le marqueur de métastase
1,4-galactosyltransférase (GalTI) a été montré co-exprimé avec pea3
dans les cellules de cancer de poumon qui présentent un phénotype
hautement métastatique [18].
Dans le cancer gastrique, le niveau de l’ARNm de pea3 et celui
de la matrilysine (MMP7) sont corrélés à l’invasion tumorale,
indiquant un mauvais pronostic pour la survie des patients [19].
Aussi, MMP7 et pea3 sont colocalisés au niveau du « front
d’invasion » et, lorsque l’expression de pea3 endogène est
inhibée, l’expression de MMP7 est nettement diminuée et les
cellules sont moins invasives in vitro.
Dans le carcinome hépatocellulaire (HCC), l’interleukine IL8,
qui est un facteur angiogénique efficace, est induite par Pea3 en
association avec le facteur de transcription AP1. D’ailleurs, pea3
et IL8 sont tous les deux exprimés dans les HCC, et non dans les
tissus environnants, indiquant ainsi un rôle potentiel de Pea3 dans
la tumorigenèse des hépatocytes induite par l’IL8 [20].
Dans les tumeurs colorectales, plus particulièrement les
adénomes prémalins, l’expression de pea3 est corrélée à la
surexpression, non seulement de MMP, mais également des gènes CO2
et iNos codant deux facteurs impliqués dans l’angiogenèse tumorale
[21-23].
Dans les adénocarcinomes ovariens, l’expression d’erm a été
observée [24]. Pea3 est également impliqué dans les carcinomes
ovariens où une forte expression a été observée dans le stroma à
proximité des tumeurs de types II et III qui expriment la MMP2 dans
les cellules de carcinomes adjacents, illustrant ainsi le dialogue
entre ces deux compartiments. L’expression de pea3 est également
corrélée à l’expression des gènes codant la MMP1, l’EMMPRIN (un
inducteur de MMP) et des facteurs angiogéniques tels que le bFGF,
l’IL8 et certaines intégrines [25, 26].
Dans le développement de la glande mammaire, le rôle de ces
facteurs a fait l’objet ces dernières années de nombreux travaux.
Ainsi, chez la souris, les gènes correspondants sont en effet
exprimés à différents stades du développement de la glande mammaire
[7] et ils y jouent un rôle dans la formation des structures
embranchées [27, 28]. Dans les tumeurs mammaires, la première
évidence de leur rôle potentiel a été obtenue chez la souris. En
effet, pea3 est surexprimé dans les adénocarcinomes induits par
l’oncogène récepteur tyrosine kinase HER2/neu, ainsi que dans les
métastases [29], phénomène qui a été ensuite décrit pour les gènes
er81 et erm [30]. Dans des lignées humaines de cellules de cancer
du sein, les trois membres du groupe PEA3 sont fortement exprimés,
dans les cellules n’exprimant pas le récepteur aux
œstrogènes ; ces cellules présentent d’ailleurs un phénotype
agressif lorsqu’elles sont implantées chez des souris
immunodéficientes [31]. Parallèlement, ces facteurs sont exprimés
dans les cellules qui surexpriment HER2/neu. Ainsi, sur une série
de 74 patientes ayant un cancer du sein, l’expression de pea3 est
présente dans plus de 90 % des cancers qui expriment HER2/neu
et dans seulement 50 % de ceux qui n’expriment pas ce gène
[32]. D’ailleurs, l’expression de pea3 et de Her2/neu est corrélée
dans les tumeurs invasives [32, 33]. Cependant, des données
provocatrices au sujet de l’expression de pea3 dans des cancers du
sein montrent une survie plus favorable quand ce facteur est
présent [34]. Cela pourrait être dû, en partie, à l’origine
ethnique des patientes. En effet, cette étude a été réalisée chez
une population des patientes japonaises. Aussi, dans une étude
réalisée en France sur 130 patientes, l’expression de ce
facteur a été caractérisée comme marqueur d’agressivité tumorale
[33]. Le mécanisme moléculaire par lequel Pea3 régule le gène
HER2/neu se situe au niveau transcriptionnel. En effet, Pea3 se lie
au promoteur d’HER2/neu [35] et active un gène rapporteur dirigé
par son promoteur [32]. La surexpression de Pea3 augmente également
la transcription d’autres gènes qui joueraient aussi un rôle dans
la métastase mammaire, tels que l’ostéopontine dans les lignes
mammaires de cellules de rat [36], les gènes du complexe
Muc4/sialomucine dans les cellules mammaires normales murines HC11
[37], le gène de la cyclooxygénase 2 dans les cellules
épithéliales mammaires humaines 184B5 et 184B5/HER [38].
L’activation dépendante d’HER2/neu cible également Er81 par la voie
Ras-RAF-MAPK, en augmentant l’activité transcriptionnelle de ce
facteur sur différents gènes cibles, tels que la MMP1, le gène
Smad7 codant l’inhibiteur du TGFβ et le gène hTERT codant la
transcriptase inverse de la télomérase [39-41]. Néanmoins, une
étude provocatrice rapporte que Pea3 peut agir sur le promoteur
d’HER2/neu comme répresseur transcriptionnel dans des lignées
mammaires spécifiques de cellules de cancer [42], mais ces
résultats semblent être limités aux lignées de cellules testées.
Enfin, en ce qui concerne erm, il a été démontré que son expression
est corrélée à l’invasion et au mauvais pronostic dans le cancer de
sein [43] ainsi que dans le carcinome endométrial [44]. Le rôle
fonctionnel de ce facteur de transcription dans ces cancers devrait
être maintenant examiné plus en détail.
Tableau 1 Expression des membres du groupe PEA3 dans
les cancers humains
|
Tissu
|
Membre du groupe PEA3
|
Références
|
|
Lignées cellulaires
|
Etudes cliniques
|
|
Tractus oral
|
Pea3
|
13, 15, 16
|
11, 13
|
|
Poumon (NSCLC)
|
Pea3
|
17, 18
|
18, 17
|
|
Estomac
|
Pea3
|
19
|
19a
|
|
Foie
|
Pea3
|
|
20
|
|
Côlon
|
Pea3
|
21
|
22, 23
|
|
Ovaire
|
Pea3
|
|
25, 26
|
|
Sein
|
Pea3/Erm
|
12, 42
|
26, 33, 34, 43
|
|
Endomètre
|
Erm
|
|
43
|
aDans cette étude, l’expression d’er81 et de erm n’est
corrélée ni à la survie des patients ni à l’expression des MMP (100
cancers gastriques).
Réarrangements chromosomiques des membres du groupe PEA3 dans
certains cancers
Pour être complet sur les rôles des membres du groupe PEA3 dans les
cancers humains, mentionnons aussi que, dans quelques rares cas de
sarcomes d’Ewing chez l’enfant, ces gènes ont été associés à des
réarrangements chromosomiques [45, 46] qui conduisent à des
protéines chimériques disposant d’un potentiel de transactivation
accru vis-à-vis des gènes cibles de la famille Ets.
Enfin, très récemment, er81 (etv1) a été montré, avec un autre
membre de la famille Ets, erg, comme étant réarrangé dans des
cancers prostatiques. Dans ce cas, il s’agit de la fusion de la
région 5′ non traduite du gène TMPRSS2 au gène er81 ou erg. Ainsi,
sur 23 des 29 échantillons étudiés, l’expression des gènes er81 et
erg est régulée comme celle du gène TMPRSS2 qui est lui-même sous
la dépendance des androgènes. Ces résultats pourraient donc avoir
des implications sur le diagnostic et le traitement moléculaires du
cancer de la prostate [47].
En conclusion, les membres du groupe PEA3 sont des facteurs de
transcription de la famille Ets exerçant un rôle dans divers
cancers humains. En particulier, ils régulent l’expression de gènes
cibles impliqués dans la métastase, tels que par exemple certaines
MMP dans les cancers mammaires ( (figure 1) ).
Remerciements
Ce travail a été réalisé grâce aux subventions accordées par le
Centre national de la recherche scientifique (France), l’Institut
Pasteur de Lille, l’Association pour la recherche contre le cancer
(ARC, France), la Ligue nationale contre le cancer (comité Nord,
France), le Conseil régional Nord/Pas-de-Calais (France), le Fonds
européen de développements régionaux (Feder), le programme Interreg
Intergènes, l’Université de Lille 1 (France), l’Université de Lille
2 (France), le Fonds national de la recherche scientifique (FNRS,
Belgique) et l’Action de recherche concertée (Communauté française
de Belgique, Belgique).
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