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Les facteurs de transcription du groupe PEA3 : régulateurs transcriptionnels dans le processus de cancérisation


Bulletin du Cancer. Volume 93, Numéro 10, 985-9, Octobre 2006, Point sur

DOI : 10.1684/bdc.2006.0036

Résumé   Summary  

Auteur(s) : Yvan de Launoit, Jean-Luc Baert, Anne Chotteau-Lelievre, Didier Monte, Laurent Coutte, Sébastien Mauen, Virginie Firlej, Cindy Degerny, Kathye Verreman , UMR 8161, Institut de biologie de Lille, CNRS, Université de Lille I, Université de Lille II, Institut Pasteur de Lille, BP447, 1 rue Calmette, 59021 Lille Cedex, Laboratoire de virologie moléculaire, Faculté de Médecine, Université Libre de Bruxelles, CP 614, 808 route de Lennik, 1070 Brussels, Belgium, Laboratoire de biologie animale, Bâtiment 470, Faculté des Sciences d’Orsay, Université de Paris Sud, 91405 Orsay.

Résumé : Erm, Er81 et Pea3 sont les trois membres du groupe PEA3 qui fait partie de la grande famille des facteurs de transcription Ets. Ces facteurs régulent la transcription des nombreux gènes, dont plusieurs codant des métalloprotéases de la matrice (MMP), qui sont des enzymes contribuant à la dégradation de la matrice extracellulaire, entre autres, lors de la métastase. De fait, les gènes du groupe PEA3 sont souvent surexprimés dans différents types de cancers humains qui surexpriment également ces MMP et présentent un phénotype de dissémination. Par ailleurs, dans des modèles expérimentaux, la régulation ectopique de l’expression des membres du groupe PEA3 influence le processus métastatique, confirmant ainsi son rôle important dans ce processus.

Mots-clés : métastase, facteurs de transcription, Ets, PEA3

Illustrations

ARTICLE

Auteur(s) : Yvan de Launoit1,2, Jean-Luc Baert1, Anne Chotteau-Lelievre1, Didier Monte1, Laurent Coutte1,3, Sébastien Mauen2, Virginie Firlej1, Cindy Degerny1, Kathye Verreman1

1UMR 8161, Institut de biologie de Lille, CNRS, Université de Lille I, Université de Lille II, Institut Pasteur de Lille, BP447, 1 rue Calmette, 59021 Lille Cedex
2Laboratoire de virologie moléculaire, Faculté de Médecine, Université Libre de Bruxelles, CP 614, 808 route de Lennik, 1070 Brussels, Belgium
3Laboratoire de biologie animale, Bâtiment 470, Faculté des Sciences d’Orsay, Université de Paris Sud, 91405 Orsay

Article reçu le 20 Mars 2006, accepté le 10 Juin 2006

Les gènes ets codent une famille des facteurs de transcription d’environ 30 membres. Dans la plupart des cas, ce sont des activateurs transcriptionnels et, dans quelques rares cas, ils agissent comme répresseurs transcriptionnels. Ces facteurs partagent un motif conservé de 85 résidus, le domaine ETS, qui est la signature de la famille et qui est responsable de la liaison à l’ADN sur un site consensus appelé EBS (Ets-binding site) [1-3]. Les membres de cette famille sont classés en différents groupes suivant la conservation des différents domaines, principalement au niveau de la séquence du domaine ETS. Les 13 groupes ainsi identifiés sont les suivants : ETS, TEL, YAN, SPI, ERG, PEA3, ELF, DETS4, ELG, GABP, ER71, ERF et ESE [4].Le groupe PEA3 se compose de trois membres : Erm/Etv5, Er81/Etv1 et Pea3/E1Af/Etv4, qui partagent, outre le domaine ETS fortement conservé, deux domaines trans-activateurs [5]. Chez l’homme et la souris, les gènes pea3, er81 et erm sont répartis sur 13 à 14 exons distribués sur plus de 15 kpb d’ADN génomique. Dans le génome humain, erm est situé sur le chromosome 3 à la position 3q27-29, e1af sur le chromosome 17 à la position 17q21, et er81 sur le chromosome 7 à la position 7q21. Dans la plupart des cas, les membres du groupe PEA3 sont décrits comme activateurs transcriptionnels [6].Comme beaucoup de facteurs de transcription, ils subissent des modifications post-traductionnelles qui régulent leur capacité de transactivation. La modification la plus commune retrouvée est la phosphorylation. En effet, ces protéines sont des cibles de la voie des MAPK et de la PKA. Les modifications post-traductionnelles sur les résidus lysines : acétylation, sumoylation et ubiquitinylation, jouent également des rôles cruciaux dans la régulation de la transcription [5].Chez la souris, ces facteurs sont exprimés dans de nombreux tissus et organes, notamment dans les organes se mettant en place par morphogenèse de branchement comme le poumon, le rein et la glande salivaire. La morphogenèse de branchement correspond à un compartiment épithélial progressant dans un compartiment mésenchymateux en formant une arborescence. Le modèle général d’expression de ces trois gènes lors de la morphogenèse de branchement est le suivant : erm est exprimé dans les parties distales des bourgeons épithéliaux, pea3 dans une région plus restreinte de l’épithélium en croissance, et er81 dans le mesenchyme adjacent [7-9]. Ce modèle n’est pas limité à la morphogenèse de branchement mais est également retrouvé lors de la conversion du mésenchyme en épithélium (par exemple dans le développement du rein) et pendant le développement du système nerveux.

Rôles dans le processus métastatique

Les métalloprotéases matricielles (MMP) constituent une famille de protéases impliquées dans la dégradation protéolytique de nombreuses protéines de la matrice extracellulaire, mais aussi de protéines non matricielles. Elles jouent un rôle important dans plusieurs étapes de la progression des cellules cancéreuses et dans leur caractère invasif. De même, les molécules d’adhérence interviennent dans l’architecture de la matrice extracellulaire et facilitent la croissance tumorale, l’invasion et la métastase. Les facteurs du groupe PEA3 ont la capacité d’activer la transcription de gènes codant certaines MMP ou des molécules d’adhérence [10]. Ainsi par exemple, des lignées cellulaires surexprimant ces facteurs présentent un potentiel hautement métastatique qui est souvent corrélé à la forte expression de plusieurs MMP [11-14], tandis que l’inhibition de l’expression de pea3 réduit l’expression de MMP1 et de MMP9 [15]. Le tableau 1( Tableau 1 ) résume certaines études cliniques ou expérimentales démontrant la corrélation entre l’expression de membres du groupe PEA3 et celle de molécules facilitant la dérive tumorale.

Dans le tractus oral, pea3 est fortement exprimé dans des lignées de carcinomes squameux qui présentent un haut potentiel métastatique et expriment des niveaux élevés de MMP1 et de MMP9 [11]. De plus, lorsque dans ces mêmes cellules l’expression de pea3 est inhibée, l’expression de ces deux MMP est diminuée [15]. Cette expérience est cruciale car elle démontre pour la première fois que la sous-expression de pea3 endogène induit la régulation transcriptionnelle d’un de ses gènes cibles. Dans ces cellules, l’expression des MMP induite par Pea3 est également stimulée par le facteur de croissance des hépatocytes (HGF) [16]. Dans les tumeurs humaines, l’ARNm de pea3 est détecté par hybridation in situ dans la majorité des spécimens de cellules de carcinome squameux envahissant, et la plus forte expression de pea3 est corrélée à la métastase ganglionnaire [13].

Dans les poumons, seul Pea3 est impliqué dans le processus de cancérisation. Ainsi, dans les cancers de poumon non à petites cellules (NSCLC) qui sont caractérisés par une forte invasion, l’ARNm de pea3 est retrouvé dans les tumeurs primaires et non dans les tissus normaux environnants. L’expression ectopique de pea3 dans les cellules de NSCLC augmente in vitro la motilité et l’invasion cellulaires [17]. Récemment, le marqueur de métastase 1,4-galactosyltransférase (GalTI) a été montré co-exprimé avec pea3 dans les cellules de cancer de poumon qui présentent un phénotype hautement métastatique [18].

Dans le cancer gastrique, le niveau de l’ARNm de pea3 et celui de la matrilysine (MMP7) sont corrélés à l’invasion tumorale, indiquant un mauvais pronostic pour la survie des patients [19]. Aussi, MMP7 et pea3 sont colocalisés au niveau du « front d’invasion » et, lorsque l’expression de pea3 endogène est inhibée, l’expression de MMP7 est nettement diminuée et les cellules sont moins invasives in vitro.

Dans le carcinome hépatocellulaire (HCC), l’interleukine IL8, qui est un facteur angiogénique efficace, est induite par Pea3 en association avec le facteur de transcription AP1. D’ailleurs, pea3 et IL8 sont tous les deux exprimés dans les HCC, et non dans les tissus environnants, indiquant ainsi un rôle potentiel de Pea3 dans la tumorigenèse des hépatocytes induite par l’IL8 [20].

Dans les tumeurs colorectales, plus particulièrement les adénomes prémalins, l’expression de pea3 est corrélée à la surexpression, non seulement de MMP, mais également des gènes CO2 et iNos codant deux facteurs impliqués dans l’angiogenèse tumorale [21-23].

Dans les adénocarcinomes ovariens, l’expression d’erm a été observée [24]. Pea3 est également impliqué dans les carcinomes ovariens où une forte expression a été observée dans le stroma à proximité des tumeurs de types II et III qui expriment la MMP2 dans les cellules de carcinomes adjacents, illustrant ainsi le dialogue entre ces deux compartiments. L’expression de pea3 est également corrélée à l’expression des gènes codant la MMP1, l’EMMPRIN (un inducteur de MMP) et des facteurs angiogéniques tels que le bFGF, l’IL8 et certaines intégrines [25, 26].

Dans le développement de la glande mammaire, le rôle de ces facteurs a fait l’objet ces dernières années de nombreux travaux. Ainsi, chez la souris, les gènes correspondants sont en effet exprimés à différents stades du développement de la glande mammaire [7] et ils y jouent un rôle dans la formation des structures embranchées [27, 28]. Dans les tumeurs mammaires, la première évidence de leur rôle potentiel a été obtenue chez la souris. En effet, pea3 est surexprimé dans les adénocarcinomes induits par l’oncogène récepteur tyrosine kinase HER2/neu, ainsi que dans les métastases [29], phénomène qui a été ensuite décrit pour les gènes er81 et erm [30]. Dans des lignées humaines de cellules de cancer du sein, les trois membres du groupe PEA3 sont fortement exprimés, dans les cellules n’exprimant pas le récepteur aux œstrogènes ; ces cellules présentent d’ailleurs un phénotype agressif lorsqu’elles sont implantées chez des souris immunodéficientes [31]. Parallèlement, ces facteurs sont exprimés dans les cellules qui surexpriment HER2/neu. Ainsi, sur une série de 74 patientes ayant un cancer du sein, l’expression de pea3 est présente dans plus de 90 % des cancers qui expriment HER2/neu et dans seulement 50 % de ceux qui n’expriment pas ce gène [32]. D’ailleurs, l’expression de pea3 et de Her2/neu est corrélée dans les tumeurs invasives [32, 33]. Cependant, des données provocatrices au sujet de l’expression de pea3 dans des cancers du sein montrent une survie plus favorable quand ce facteur est présent [34]. Cela pourrait être dû, en partie, à l’origine ethnique des patientes. En effet, cette étude a été réalisée chez une population des patientes japonaises. Aussi, dans une étude réalisée en France sur 130 patientes, l’expression de ce facteur a été caractérisée comme marqueur d’agressivité tumorale [33]. Le mécanisme moléculaire par lequel Pea3 régule le gène HER2/neu se situe au niveau transcriptionnel. En effet, Pea3 se lie au promoteur d’HER2/neu [35] et active un gène rapporteur dirigé par son promoteur [32]. La surexpression de Pea3 augmente également la transcription d’autres gènes qui joueraient aussi un rôle dans la métastase mammaire, tels que l’ostéopontine dans les lignes mammaires de cellules de rat [36], les gènes du complexe Muc4/sialomucine dans les cellules mammaires normales murines HC11 [37], le gène de la cyclooxygénase 2 dans les cellules épithéliales mammaires humaines 184B5 et 184B5/HER [38]. L’activation dépendante d’HER2/neu cible également Er81 par la voie Ras-RAF-MAPK, en augmentant l’activité transcriptionnelle de ce facteur sur différents gènes cibles, tels que la MMP1, le gène Smad7 codant l’inhibiteur du TGFβ et le gène hTERT codant la transcriptase inverse de la télomérase [39-41]. Néanmoins, une étude provocatrice rapporte que Pea3 peut agir sur le promoteur d’HER2/neu comme répresseur transcriptionnel dans des lignées mammaires spécifiques de cellules de cancer [42], mais ces résultats semblent être limités aux lignées de cellules testées. Enfin, en ce qui concerne erm, il a été démontré que son expression est corrélée à l’invasion et au mauvais pronostic dans le cancer de sein [43] ainsi que dans le carcinome endométrial [44]. Le rôle fonctionnel de ce facteur de transcription dans ces cancers devrait être maintenant examiné plus en détail.
Tableau 1 Expression des membres du groupe PEA3 dans les cancers humains

Tissu

Membre du groupe PEA3

Références

Lignées cellulaires

Etudes cliniques

Tractus oral

Pea3

13, 15, 16

11, 13

Poumon (NSCLC)

Pea3

17, 18

18, 17

Estomac

Pea3

19

19a

Foie

Pea3

20

Côlon

Pea3

21

22, 23

Ovaire

Pea3

25, 26

Sein

Pea3/Erm

12, 42

26, 33, 34, 43

Endomètre

Erm

43

aDans cette étude, l’expression d’er81 et de erm n’est corrélée ni à la survie des patients ni à l’expression des MMP (100 cancers gastriques).

Réarrangements chromosomiques des membres du groupe PEA3 dans certains cancers

Pour être complet sur les rôles des membres du groupe PEA3 dans les cancers humains, mentionnons aussi que, dans quelques rares cas de sarcomes d’Ewing chez l’enfant, ces gènes ont été associés à des réarrangements chromosomiques [45, 46] qui conduisent à des protéines chimériques disposant d’un potentiel de transactivation accru vis-à-vis des gènes cibles de la famille Ets.

Enfin, très récemment, er81 (etv1) a été montré, avec un autre membre de la famille Ets, erg, comme étant réarrangé dans des cancers prostatiques. Dans ce cas, il s’agit de la fusion de la région 5′ non traduite du gène TMPRSS2 au gène er81 ou erg. Ainsi, sur 23 des 29 échantillons étudiés, l’expression des gènes er81 et erg est régulée comme celle du gène TMPRSS2 qui est lui-même sous la dépendance des androgènes. Ces résultats pourraient donc avoir des implications sur le diagnostic et le traitement moléculaires du cancer de la prostate [47].

En conclusion, les membres du groupe PEA3 sont des facteurs de transcription de la famille Ets exerçant un rôle dans divers cancers humains. En particulier, ils régulent l’expression de gènes cibles impliqués dans la métastase, tels que par exemple certaines MMP dans les cancers mammaires ( (figure 1) ).

Remerciements

Ce travail a été réalisé grâce aux subventions accordées par le Centre national de la recherche scientifique (France), l’Institut Pasteur de Lille, l’Association pour la recherche contre le cancer (ARC, France), la Ligue nationale contre le cancer (comité Nord, France), le Conseil régional Nord/Pas-de-Calais (France), le Fonds européen de développements régionaux (Feder), le programme Interreg Intergènes, l’Université de Lille 1 (France), l’Université de Lille 2 (France), le Fonds national de la recherche scientifique (FNRS, Belgique) et l’Action de recherche concertée (Communauté française de Belgique, Belgique).

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