ARTICLE
Auteur(s) : C Bernard-Marty, F Cardoso, C Sotiriou, MJ
Piccart
Département de médecine, Institut Jules-Bordet, Bruxelles,
Belgique
Malgré des progrès substantiels dans la prise en charge du cancer
du sein dans le monde occidental, en particulier grâce au
traitement systémique adjuvant basé sur les résultats d’études
cliniques et sur des méta-analyses comme celle d’Oxford [1, 2],
cette maladie reste un problème de santé publique préoccupant, avec
69 000 décès chaque année dans l’Union européenne.La décision
d’administrer un traitement systémique adjuvant se base sur les
caractéristiques de la tumeur et de la patiente et ces critères
clinico-pathologiques sont établis lors de conférences de consensus
comme celle de Saint-Gallen [3]. Les recommandations thérapeutiques
sont extrapolées à partir de conclusions d’études cliniques
capables de détecter des effets thérapeutiques globaux, ce qui
conduit à proposer un traitement à un grand nombre de patientes
pour un bénéfice limité à un sous-groupe [4]. En effet, jusqu’à
présent, l’indication du traitement systématique adjuvant du cancer
du sein se basait sur les résultats d’études cliniques comparant un
nouveau régime (A) de traitement au régime standard (B). S’il était
conclu que le régime A était supérieur au régime B, celui-ci
devenait le traitement standard. Malheureusement, il s’agit d’une
supériorité globale, sur une population largement hétérogène et on
peut imaginer deux scénarios ( (figure 1) ) :- le
traitement A apporte un bénéfice dans chaque sous-groupe de la
population et A est effectivement supérieur à B ; le
traitement A est considéré à juste titre supérieur au traitement
B ;- le traitement A est supérieur au B seulement dans un
sous-groupe de la population et il est inférieur dans
l’autre ; en moyenne, il est considéré comme supérieur, mais
ce n’est pas le cas pour la population tout entière.Il est donc
nécessaire d’affiner cette recherche clinique pour évoluer vers une
médecine oncologique personnalisée. Une nouvelle génération
d’études cliniques doit se développer avec :- une meilleure
sélection des patientes : si le trastuzumab avait été testé
dans une population de cancers du sein non sélectionnée par le
statut HER2, les études auraient été négatives [5], ce qui a été le
cas du gefitinib dans l’étude Intact [6] ;- le recours en tout ou
en partie à l’approche néoadjuvante : le traitement systémique
néoadjuvant est particulièrement informatif car il permet une
analyse des marqueurs prédictifs et/ou du profil génétique de la
tumeur avant et après l’administration des médicaments, une
évaluation de la réponse clinique in vivo et un meilleur taux de
chirurgie conservatrice, sans impact péjoratif sur la survie ;-
l’incorporation de nouvelles technologies de recherche de transfert
comme les microarrays, la protéomique ;- l’utilisation de nouvelles
méthodes statistiques (nouveaux endpoints, nouveaux surrogate
markers).D’autres arguments peuvent être pris en considération pour
privilégier une meilleure individualisation du traitement
systémique, comme par exemple le coût exponentiel des nouvelles
thérapeutiques, ainsi que les effets secondaires indésirables
potentiels qui ne sont pas complètement prévisibles à l’échelon
individuel. Une meilleure sélection des patients en vue de
l’administration d’un traitement individualisé est essentielle pour
supprimer le surtraitement, avec ses complications potentielles
parfois sévères, et le sous-traitement avec ses conséquences
délétères sur la survie.
Recherche translationnelle
L’individualisation du traitement systémique peut se baser, soit
sur de nouveaux facteurs pronostiques permettant de mieux
identifier les patientes à traiter, soit sur de nouveaux facteurs
prédictifs permettant de mieux sélectionner les traitements
adéquats. La recherche translationnelle accélère le processus de
transfert des découvertes des scientifiques vers les cliniciens et
le patient et vice versa. Les études de cette recherche
translationnelle ont l’intérêt majeur de générer des hypothèses qui
peuvent ensuite être validées dans des études cliniques
prospectives. À titre d’exemple, le rôle potentiel de la
topo-isomérase IIa dans la réponse aux anthracyclines [7] est
actuellement testé dans l’étude TOP et le rôle de la mutation p53
dans la réponse aux taxanes [8] est l’hypothèse biologique
supportant l’étude BIG 01-00 p53/EORTC 10994.
L’étude NNBC-3 ( (figure 2) ) se base sur le
taux uPA-PAI-1 qui a prouvé son intérêt [9] ainsi que sur les
critères clinicopathologiques classiques pour évaluer le risque de
rechute des patientes avec un cancer du sein sans envahissement
ganglionnaire et donc pour décider du traitement adjuvant.
Dans l’étude TOP ( (figure 3) ), les
patientes avec une tumeur dépourvue de récepteurs d’œstrogènes
reçoivent une chimiothérapie préopératoire par anthracyclines et
postopératoire par taxanes, afin d’évaluer si le taux de réponse
pathologique est augmenté dans les tumeurs avec coamplification des
gènes HER2 et topo-isomérase IIa et/ou dans les tumeurs basal-like
(récepteurs hormonaux et HER2 négatifs).
L’étude BIG 01-00 p53/EORTC 10994 ( (figure 4) ) dans laquelle
les patientes avec un cancer du sein reçoivent une chimiothérapie
néoadjuvante par anthracycline (six cures de FEC) ou une séquence
taxane-anthracycline (3T → 3ET) évalue le rôle de la mutation p53
comme marqueur prédictif de la supériorité du régime avec taxanes
en termes de survie sans récidive.
L’étude Fragrance ( (figure 5) ) propose aux
patientes ménopausées avec un cancer du sein hormonosensible, non
candidates à une chimiothérapie, un traitement néoadjuvant par
létrozole dans le but d’identifier une signature moléculaire de
résistance de novo.
Recherche génomique
Connaissance de la biologie du cancer
Ces dernières années, l’apparition des microarrays, méthodes
d’étude d’expression des gènes à haut débit, a permis de changer
fondamentalement la compréhension de la biologie du cancer du sein
à un échelon moléculaire. Une nouvelle classification des cancers
du sein [10-13] a pu être proposée, sur la base de l’expression
génique, en quatre sous-groupes distincts dont l’élément le plus
discriminant est l’expression des récepteurs aux œstrogènes
(RE) : les deux premiers sous-groupes sont caractérisés par
une expression faible ou nulle des RE : le sous-groupe
« basal-like », présentant un profil proche des cellules
myoépithéliales, et le sous-groupe Erb-B2 positif, surexprimant
HER2. Parmi les tumeurs RE positives dites
« luminal-like », au moins deux sous-groupes ont été
identifiés : le luminal A, caractérisé par l’expression la
plus élevée de RE, et un second sous-groupe divisé en deux
sous-groupes (luminal B et C), avec une expression faible à modérée
des gènes de type luminal.
Les différents sous-groupes ont des caractéristiques
pronostiques différentes sur le plan de l’évolution clinique. Dans
le groupe luminal, le sous-groupe A présente la meilleure évolution
clinique. À l’opposé, le basal-like et le Erb-B2 positif sont, eux,
associés aux durées de survie les plus courtes.
Signatures moléculaires pronostiques
Deux études ont à ce jour exploré la possibilité d’une corrélation
entre le profil d’expression génique et le pronostic du cancer du
sein.
Une signature de 70 gènes dont l’expression serait
significativement associée à une évolution clinique péjorative,
avec survenue de métastases à distance dans les cinq ans, a été
identifiée [14, 15]. Cette signature de mauvais pronostic permet de
prédire la survie sans récidive de façon plus sûre qu’avec les
critères clinicopathologiques classiques : elle a donc le potentiel
de mieux individualiser les patientes à faible risque de rechute,
et donc de diminuer le risque de surtraitement par chimiothérapie
adjuvante. Ce nouvel outil pronostique a été récemment validé dans
une population indépendante grâce au travail du Transbig récent
réseau de recherche translationnelle multidisciplinaire européen
[16], donnant le feu vert à une très large étude prospective
randomisée, l’étude Mindact (microarray for node negative disease
may avoid chemotherapy) qui sera coordonnée par l’EORTC (European
Organisation for Research and Treatment of Cancer) sous l’ombrelle
du Breast International Group (BIG) et du Transbig. La technique
des microarrays sera utilisée pour classer les patientes avec un
cancer du sein à un stade précoce dans un groupe à fort ou à faible
risque de récidive à distance. Cette répartition sera comparée à
celle qu’auraient donnée les critères clinicopathologiques
classiques. En cas de discordance, les patientes seront randomisées
pour l’outil décisionnel de chimiothérapie adjuvante : soit la
signature des 70 gènes, soit les critères clinico-pathologiques
classiques intégrés dans le programme Adjuvant ! Online [17].
L’étude Mindact est la première du genre à tester directement les
techniques génomiques dans la prise en charge des patientes, ce
qui, si l’étude est positive, modifiera clairement la pratique
clinique actuelle ( (figure 6) ).
Plus récemment, un autre profil pronostique a été développé, en
utilisant une autre plate-forme de microarrays disponible, par un
groupe de chercheurs de Rotterdam [18].
D’autres hypothèses biologiques intéressantes ont pu être
formulées grâce aux microarrays, en particulier concernant le grade
histologique 2, qui pose un problème décisionnel à
l’oncologue : s’agit-il d’une tumeur peu agressive et proche
d’un grade 1 ou au contraire d’une tumeur proche d’un grade 3 ? Les
microarrays ont permis de démontrer que les grades histologiques 1
et 3 ont en effet des profils génétiques très différents [19]. Par
contre, les tumeurs classifiées « grade histologique 2 » n’ont pas
montré un profil génique distinct, mais bien des profils
similaires, soit à un grade 1, soit à un grade 3. De façon
intéressante, leur évolution en terme de survie sans récidive ou
sans rechute à distance est également grade 1-like ou grade 3-like.
Une validation indépendante a confirmé ces résultats, retrouvant la
même dichotomie entre le profil génétique et l’évolution [19].
Signatures moléculaires prédictives
Il n’est à l’heure actuelle pas encore possible de savoir quel
groupe de patientes avec un cancer du sein à haut risque va
bénéficier de la chimiothérapie adjuvante. La prédiction de la
sensibilité à un médicament anticancéreux en pratique clinique est
particulièrement difficile car cette réponse n’est pas seulement le
reflet des propriétés intrinsèques de la cellule cible mais aussi
des interactions entre les cellules tumorales et l’hôte, ainsi que
les propriétés métaboliques de l’hôte. Les méthodes d’étude à haut
débit permettent d’apporter des éléments de prédiction de la
réponse ou de la résistance au traitement.
Trois groupes de gènes permettant de prédire la réponse à la
chimiothérapie et de distinguer les patients répondeurs des
non-répondeurs à une chimiothérapie précise ont été identifiés : un
premier groupe de 37 gènes [20] en relation avec la réponse à la
doxorubicine, un groupe de 74 gènes en relation avec la réponse au
paclitaxel [21], un troisième groupe de 92 gènes en relation avec
la réponse au docetaxel [22]. Malheureusement, ces études ont une
taille insuffisante pour considérer et valider ces groupes de gènes
prédictifs de réponse.
D’une manière intéressante, l’utilisation de ces techniques nous
apporte une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans
la résistance à une chimiothérapie donnée [23, 24]. Ainsi, un
système diagnostique basé sur le profil d’expression génique de
tumeurs mammaires avant traitement par docetaxel, corrélé avec
l’évolution clinique (réponse non-réponse), a été validé avec une
exactitude plus de 80 % [23]. De façon intéressante, les
non-répondeurs sont caractérisés par l’expression élevée de gènes
contrôlant l’environnement redox cellulaire (thioredoxin,
glutathion S-transférase, peroxiredoxin), suggérant que cette
surexpression doit jouer un rôle dans les mécanismes de résistance
au docetaxel. Dans une autre étude récente sur 82 échantillons, il
a été montré que l’expression du gène de la protéine Tau semblait
être un acteur prédominant dans la sensibilité des cellules
tumorales au paclitaxel [24]. Cette découverte a été validée sur
des cas indépendants dans lesquels 74 % des réponses
pathologiques complètes n’exprimaient pas la protéine Tau (odds
ratio : 3,7 [95 % CI 1,6-8,6], p = 0,0013).
Malheureusement on ne sait toujours pas si la réponse
pathologique est un substitut correct pour extrapoler en terme de
survie sans maladie ou de survie globale. Enfin, la méthodologie de
telles études doit être rigoureuse : objectifs bien définis
(cliniques ou réponse pathologique), méthode de biopsie établie
(aspiration à l’aiguille fine ou biopsie), régime de chimiothérapie
fixé (monothérapie ou combinaison) et population étudiée homogène
(stade, statut RE).
Un profil génique prédictif de la réponse à l’hormonothérapie a
aussi été recherché. Le profil transcriptionnel de cancers du sein
précoces traités par tamoxifène adjuvant a rapporté un ratio de
deux gènes HOXB13 versus IL17BR sensé prédire la survie sans
récidive de ces patientes [25]. Le gène HOXB13, antérieurement
inconnu dans le cancer du sein, semble contribuer à la régulation
de l’invasion cellulaire. Ces résultats n’ont malheureusement pas
été confirmés mais l’étude de validation est critiquable par sa
taille [26].
Un « score de récidive » a été développé par le groupe du NSABP
(National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) en
collaboration avec la firme Genomic Health, aux États-Unis [27]. Un
prédicteur mutigénique a été élaboré à partir de 21 gènes,
sélectionnés sur la base d’une recherche dans la littérature. Il
attribue un « score de récidive » permettant de prédire
un risque de récidive à distance faible, intermédiaire ou élevé
pour des patientes recevant un traitement adjuvant par tamoxifène.
Ce score a été validé rétrospectivement sur une partie des
patientes traitées par tamoxifène dans le cadre de l’étude NSABP
B-14 mais il n’a pas confirmé son pouvoir pronostique lorsqu’il a
été appliqué à un groupe de patientes non traitées du MD Anderson
[28]. De ce fait, cette analyse est probablement plus pertinente
comme prédicteur de réponse au tamoxifène. Plus récemment encore,
cet outil a été testé comme prédicteur de réponse à la
chimiothérapie avec des résultats prometteurs [29]. Ce « score
de récidive », même s’il n’a pas été prospectivement validé,
est actuellement disponible aux Etats-Unis (Oncotype™, Genomic
Health).
Une autre signature de 50 gènes associée au risque de rechute à
distance sous tamoxifène a été identifiée et est en cours de
validation [30]. Cette signature pourrait permettre d’identifier
les patientes à risque de récidive précoce, et donc de préférer un
traitement par inhibiteur d’aromatase d’emblée plutôt qu’une
séquence tamoxifène/inhibiteur d’aromatase. Cette hypothèse est
également à la base de la partie hormonothérapie de l’étude
Mindact.
Conclusion
L’oncologie moléculaire de demain devrait nous permettre
d’identifier plus aisément les patientes qui nécessitent un
traitement systémique et en particulier celles qui vont en retirer
le plus grand bénéfice. Ainsi le calcul de la balance
bénéfice/risque sera vraiment adapté à chaque individu. L’oncologie
médicale empirique va progressivement laisser sa place à
l’oncologie moléculaire, car le profil transcriptionnel et les
autres techniques nouvelles comme la protéomique ont le potentiel
d’affiner la prise en charge des patientes avec un cancer du sein.
L’identification de « signatures moléculaires » ne cesse
de croître et le défi est maintenant de les valider dans de larges
sets indépendants et de les incorporer dans des études cliniques
prospectives. Le de ces études doit permettre de prouver que la
prise de décision basée sur les nouveaux éléments prédictifs
améliore le devenir des patientes comparé à celui des approches
traditionnelles. Dans un futur proche, la connaissance dérivant de
ces études améliorera sans aucun doute nos capacités à choisir un
traitement personnalisé.
Références
1 EBCTCG. Polychemotherapy for early breast cancer : an
overview of the randomised trials. Lancet 1998 ; 352 :
930-42.
2 Peto R. Fifth main meeting of the Early Breast Cancer
Trialist’s Collaborative Group. Oxford, UK, september 2000.
3 Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, et al.
Meeting highlights : International expert consensus on the
primary therapy of early breast cancer 2005. Ann Oncol 2005 ;
16 : 1569-83.
4 Cardoso F, Piccart MJ. The best use of chemotherapy
in the adjuvant setting. Breast 2003 ; 12 : 522-8.
5 Vogel CL, Cobleigh M, Tripathy D. Superior
outcomes with Herceptin (trastuzumab) (H) in fluorescence in situ
hybridization (FISH)-selected patients. Proc Am Soc Clin Oncol
2001 ; 20: Abstract #86.
6 Giaccone G, Herbst RS, Manegold C, et al.
Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced
non-small-cell lung cancer : a phase III trial-Intact 1. J
Clin Oncol 2004 ; 22 : 777-84.
7 Di Leo A, Isola J. Topoisomerase II alpha as a
marker predicting the efficacy of anthracyclines in breast
cancer : are we at the end of the beginning? Clin Breast
Cancer 2003 ; 4 : 179-86.
8 Kandioler-Eckersberger D, Ludwig C, Rudas M,
et al. TP53 mutation and p53 overexpression for prediction of
response to neoadjuvant treatment in breast cancer patients. Clin
Cancer Res 2000 ; 6 : 50-6.
9 Harbeck N, Kates RE, Schmitt M, et al.
Urokinase-type plasminogen activator and its inhibitor type 1
predict disease outcome and therapy response in primary breast
cancer. Clin Breast Cancer 2004 ; 5 : 348-52.
10 Perou CM, Sorlie T, Eisen MB, et al.
Molecular portraits of human breast tumours. Nature 2000 ;
406 : 747-52.
11 Sørlie T, Perou CM, Tibshirani R, et al.
Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor
subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci USA
2001 ; 98 : 10869-74.
12 Sørlie T, Tibshirani R, Parker J, et al.
Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene
expression data sets. Proc Natl Acad Sci USA 2003 ; 100 :
8418-23.
13 Sotiriou C, Neo SY, McShane LM, et al.
Breast cancer classification and prognosis based on gene expression
profiles from a population-based study. Proc Natl Acad Sci USA
2003 ; 100 : 10393-8.
14 Van’t Veer LJ, Dai H, Van de Vijver MJ,
et al. Gene expression profiling predicts clinical outcome of
breast cancer. N Engl J Med 2002 ; 415 : 530-6.
15 Van de Vijver MJ, He YD, Van’t Veer LJ,
et al. A gene-expression signature as a predictor of survival
in breast cancer. N Engl J Med 2003 ; 347 :
1999-2009.
16 Piccart MJ, Loi S, Van’t Veer L, et al.
Multi-center external validation study of the Amsterdam 70-gene
prognostic signature in node negative untreated breast
cancer : are the results still outperforming the
clinical-pathological criteria? Breast Cancer Res Treat 2004 ;
88(suppl. 1) ; (: abstr#38).
17 Site web : www.adjuvantonline.com.
18 Wang Y, Klijn J, Zhang Y, et al. Pathway
analysis and validation of the 76-gene prognostic signature in
lymph node negative primary breast cancer. Breast Cancer Res Treat
2004 ; 88(suppl. 1) : S20 ; (abstract #103).
19 Sotiriou C, Wirapati P, Loi S, et al.
Molecular characterization of clinical grade in breast cancer
challenges the existence of “grade 2” tumors. Proc Am Soc Clin
Oncol 2005 ; 23 : 5s ; (abstract #506).
20 Sotiriou C, Powles TJ, Dowsett M, et al.
Gene expression profiles derived from fine needle aspiration
correlate with response to systemic chemotherapy in breast cancer.
Breast Cancer Res 2002 ; 4 : R3.
21 Ayers M, Symmans WF, Stec J, et al. Gene
expression profiles predict complete pathologic response to
neoadjuvant paclitaxel and fluorouracil, doxorubicin, and
cyclophosphamide chemotherapy in breast cancer. J Clin Oncol
2004 ; 22 : 2284-93.
22 Chang JC, Wooten EC, Tsimelzon A, et al.
Gene expression profiling for the prediction of therapeutic
response to docetaxel in patients with breast cancer. Lancet
2003 ; 362 : 362-9.
23 Iwao-Koizumi K, Matoba R, Ueno N, et al.
Prediction of docetaxel response in human breast cancer by gene
expression profiling. J Clin Oncol 2005 ; 23 :
422-31.
24 Rouzier R, Rajan R, Wagner P, et al.
Microtubule-associated protein tau : a marker of paclitaxel
sensitivity in breast cancer. Proc Natl Acad Sci USA 2005 ;
102 : 8315-20.
25 Ma XJ, Wang Z, Ryan P, et al. A two-gene
expression ratio predicts clinical outcome in breast cancer
patients treated with tamoxifen. Cancer Cell 2004 ; 5 :
607-16.
26 Reid JF, Lusa L, De Cecco L, et al.
Limits of predictive models using microarray data for breast cancer
clinical treatment outcome. J Natl Cancer Inst 2005 ;
97 : 927-30.
27 Paik S, Shak S, Tang G, et al. A
multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated,
node-negative breast cancer. N Engl J Med 2004 ; 351 :
2817-26.
28 Esteva FJ, Sahin AA, Cristofanilli M,
et al. Prognostic role of a multigene reverse
transcriptase-PCR assay in patients with node-negative breast
cancer not receiving adjuvant systemic therapy. Clin Cancer Res
2005 ; 11 : 3315-9.
29 Paik S, Shak S, Tang G, et al. Expression
of the 21 genes in the Recurrence Score assay and prediction of
clinical benefit from tamoxifen in NSABP study B-14 and from
chemotherapy in NSABP study B-20. Breast Cancer Res Treat
2004 ; 88(suppl. 1) : S23 ; (abstract#24).
30 Loi S, Piccart M, Haibe-Kains B, et al.
Prediction of early distant relapses on tamoxifen in early-stage
breast cancer (BC) : A potential tool for adjuvant aromatase
inhibitor (AI) tailoring. Proc Am Soc Clin Oncol 2005 ;
23 : 5s ; (abstract #509).
|
Version imprimable
Version PDF
