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Vers une individualisation du traitement systémique du cancer du sein


Bulletin du Cancer. Volume 93, Numéro 8, 791-7, Août 2006, Synthèse


Résumé   Summary  

Auteur(s) : C Bernard-Marty, F Cardoso, C Sotiriou, MJ Piccart , Département de médecine, Institut Jules-Bordet, Bruxelles, Belgique.

Résumé : Les essais cliniques des traitements adjuvants des cancers du sein se sont longtemps limités à des comparaisons globales de populations hétérogènes. Une nouvelle génération d’essais cliniques doit se développer avec en particulier une sélection accrue des patientes en fonction des caractéristiques moléculaires de leur tumeur. Des données biologiques indiscutables doivent être prises en compte pour poser des questions pertinentes : rôle de la topo-isomérase II dans la réponse aux anthracyclines, rôle de p53 dans la réponse aux taxanes, etc. La technologie des microarrays, qui permet d’établir des profils d’expression de l’ensemble des gènes tumoraux, sont des outils de discrimination très puissants qui ont permis une reclassification des cancers du sein et l’obtention de « signatures moléculaires » caractéristiques du risque de récidive métastatique. Une large étude prospective randomisée a été récemment initiée dans le but de comparer la valeur pronostique de cette signature à celle des critères histopathologiques usuels. Dans un futur proche, il sera possible d’envisager de personnaliser la prescription des chimiothérapies sur des bases moléculaires validées.

Mots-clés : cancer du sein, chimiothérapie, signature moléculaire

Illustrations

ARTICLE

Auteur(s) : C Bernard-Marty, F Cardoso, C Sotiriou, MJ Piccart

Département de médecine, Institut Jules-Bordet, Bruxelles, Belgique

Malgré des progrès substantiels dans la prise en charge du cancer du sein dans le monde occidental, en particulier grâce au traitement systémique adjuvant basé sur les résultats d’études cliniques et sur des méta-analyses comme celle d’Oxford [1, 2], cette maladie reste un problème de santé publique préoccupant, avec 69 000 décès chaque année dans l’Union européenne.La décision d’administrer un traitement systémique adjuvant se base sur les caractéristiques de la tumeur et de la patiente et ces critères clinico-pathologiques sont établis lors de conférences de consensus comme celle de Saint-Gallen [3]. Les recommandations thérapeutiques sont extrapolées à partir de conclusions d’études cliniques capables de détecter des effets thérapeutiques globaux, ce qui conduit à proposer un traitement à un grand nombre de patientes pour un bénéfice limité à un sous-groupe [4]. En effet, jusqu’à présent, l’indication du traitement systématique adjuvant du cancer du sein se basait sur les résultats d’études cliniques comparant un nouveau régime (A) de traitement au régime standard (B). S’il était conclu que le régime A était supérieur au régime B, celui-ci devenait le traitement standard. Malheureusement, il s’agit d’une supériorité globale, sur une population largement hétérogène et on peut imaginer deux scénarios ( (figure 1) ) :- le traitement A apporte un bénéfice dans chaque sous-groupe de la population et A est effectivement supérieur à B ; le traitement A est considéré à juste titre supérieur au traitement B ;- le traitement A est supérieur au B seulement dans un sous-groupe de la population et il est inférieur dans l’autre ; en moyenne, il est considéré comme supérieur, mais ce n’est pas le cas pour la population tout entière.Il est donc nécessaire d’affiner cette recherche clinique pour évoluer vers une médecine oncologique personnalisée. Une nouvelle génération d’études cliniques doit se développer avec :- une meilleure sélection des patientes : si le trastuzumab avait été testé dans une population de cancers du sein non sélectionnée par le statut HER2, les études auraient été négatives [5], ce qui a été le cas du gefitinib dans l’étude Intact [6] ;- le recours en tout ou en partie à l’approche néoadjuvante : le traitement systémique néoadjuvant est particulièrement informatif car il permet une analyse des marqueurs prédictifs et/ou du profil génétique de la tumeur avant et après l’administration des médicaments, une évaluation de la réponse clinique in vivo et un meilleur taux de chirurgie conservatrice, sans impact péjoratif sur la survie ;- l’incorporation de nouvelles technologies de recherche de transfert comme les microarrays, la protéomique ;- l’utilisation de nouvelles méthodes statistiques (nouveaux endpoints, nouveaux surrogate markers).D’autres arguments peuvent être pris en considération pour privilégier une meilleure individualisation du traitement systémique, comme par exemple le coût exponentiel des nouvelles thérapeutiques, ainsi que les effets secondaires indésirables potentiels qui ne sont pas complètement prévisibles à l’échelon individuel. Une meilleure sélection des patients en vue de l’administration d’un traitement individualisé est essentielle pour supprimer le surtraitement, avec ses complications potentielles parfois sévères, et le sous-traitement avec ses conséquences délétères sur la survie.

Recherche translationnelle

L’individualisation du traitement systémique peut se baser, soit sur de nouveaux facteurs pronostiques permettant de mieux identifier les patientes à traiter, soit sur de nouveaux facteurs prédictifs permettant de mieux sélectionner les traitements adéquats. La recherche translationnelle accélère le processus de transfert des découvertes des scientifiques vers les cliniciens et le patient et vice versa. Les études de cette recherche translationnelle ont l’intérêt majeur de générer des hypothèses qui peuvent ensuite être validées dans des études cliniques prospectives. À titre d’exemple, le rôle potentiel de la topo-isomérase IIa dans la réponse aux anthracyclines [7] est actuellement testé dans l’étude TOP et le rôle de la mutation p53 dans la réponse aux taxanes [8] est l’hypothèse biologique supportant l’étude BIG 01-00 p53/EORTC 10994.

L’étude NNBC-3 ( (figure 2) ) se base sur le taux uPA-PAI-1 qui a prouvé son intérêt [9] ainsi que sur les critères clinicopathologiques classiques pour évaluer le risque de rechute des patientes avec un cancer du sein sans envahissement ganglionnaire et donc pour décider du traitement adjuvant.

Dans l’étude TOP ( (figure 3) ), les patientes avec une tumeur dépourvue de récepteurs d’œstrogènes reçoivent une chimiothérapie préopératoire par anthracyclines et postopératoire par taxanes, afin d’évaluer si le taux de réponse pathologique est augmenté dans les tumeurs avec coamplification des gènes HER2 et topo-isomérase IIa et/ou dans les tumeurs basal-like (récepteurs hormonaux et HER2 négatifs).

L’étude BIG 01-00 p53/EORTC 10994 ( (figure 4) ) dans laquelle les patientes avec un cancer du sein reçoivent une chimiothérapie néoadjuvante par anthracycline (six cures de FEC) ou une séquence taxane-anthracycline (3T → 3ET) évalue le rôle de la mutation p53 comme marqueur prédictif de la supériorité du régime avec taxanes en termes de survie sans récidive.

L’étude Fragrance ( (figure 5) ) propose aux patientes ménopausées avec un cancer du sein hormonosensible, non candidates à une chimiothérapie, un traitement néoadjuvant par létrozole dans le but d’identifier une signature moléculaire de résistance de novo.

Recherche génomique

Connaissance de la biologie du cancer

Ces dernières années, l’apparition des microarrays, méthodes d’étude d’expression des gènes à haut débit, a permis de changer fondamentalement la compréhension de la biologie du cancer du sein à un échelon moléculaire. Une nouvelle classification des cancers du sein [10-13] a pu être proposée, sur la base de l’expression génique, en quatre sous-groupes distincts dont l’élément le plus discriminant est l’expression des récepteurs aux œstrogènes (RE) : les deux premiers sous-groupes sont caractérisés par une expression faible ou nulle des RE : le sous-groupe « basal-like », présentant un profil proche des cellules myoépithéliales, et le sous-groupe Erb-B2 positif, surexprimant HER2. Parmi les tumeurs RE positives dites « luminal-like », au moins deux sous-groupes ont été identifiés : le luminal A, caractérisé par l’expression la plus élevée de RE, et un second sous-groupe divisé en deux sous-groupes (luminal B et C), avec une expression faible à modérée des gènes de type luminal.

Les différents sous-groupes ont des caractéristiques pronostiques différentes sur le plan de l’évolution clinique. Dans le groupe luminal, le sous-groupe A présente la meilleure évolution clinique. À l’opposé, le basal-like et le Erb-B2 positif sont, eux, associés aux durées de survie les plus courtes.

Signatures moléculaires pronostiques

Deux études ont à ce jour exploré la possibilité d’une corrélation entre le profil d’expression génique et le pronostic du cancer du sein.

Une signature de 70 gènes dont l’expression serait significativement associée à une évolution clinique péjorative, avec survenue de métastases à distance dans les cinq ans, a été identifiée [14, 15]. Cette signature de mauvais pronostic permet de prédire la survie sans récidive de façon plus sûre qu’avec les critères clinicopathologiques classiques : elle a donc le potentiel de mieux individualiser les patientes à faible risque de rechute, et donc de diminuer le risque de surtraitement par chimiothérapie adjuvante. Ce nouvel outil pronostique a été récemment validé dans une population indépendante grâce au travail du Transbig récent réseau de recherche translationnelle multidisciplinaire européen [16], donnant le feu vert à une très large étude prospective randomisée, l’étude Mindact (microarray for node negative disease may avoid chemotherapy) qui sera coordonnée par l’EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) sous l’ombrelle du Breast International Group (BIG) et du Transbig. La technique des microarrays sera utilisée pour classer les patientes avec un cancer du sein à un stade précoce dans un groupe à fort ou à faible risque de récidive à distance. Cette répartition sera comparée à celle qu’auraient donnée les critères clinicopathologiques classiques. En cas de discordance, les patientes seront randomisées pour l’outil décisionnel de chimiothérapie adjuvante : soit la signature des 70 gènes, soit les critères clinico-pathologiques classiques intégrés dans le programme Adjuvant ! Online [17]. L’étude Mindact est la première du genre à tester directement les techniques génomiques dans la prise en charge des patientes, ce qui, si l’étude est positive, modifiera clairement la pratique clinique actuelle ( (figure 6) ).

Plus récemment, un autre profil pronostique a été développé, en utilisant une autre plate-forme de microarrays disponible, par un groupe de chercheurs de Rotterdam [18].

D’autres hypothèses biologiques intéressantes ont pu être formulées grâce aux microarrays, en particulier concernant le grade histologique 2, qui pose un problème décisionnel à l’oncologue : s’agit-il d’une tumeur peu agressive et proche d’un grade 1 ou au contraire d’une tumeur proche d’un grade 3 ? Les microarrays ont permis de démontrer que les grades histologiques 1 et 3 ont en effet des profils génétiques très différents [19]. Par contre, les tumeurs classifiées « grade histologique 2 » n’ont pas montré un profil génique distinct, mais bien des profils similaires, soit à un grade 1, soit à un grade 3. De façon intéressante, leur évolution en terme de survie sans récidive ou sans rechute à distance est également grade 1-like ou grade 3-like. Une validation indépendante a confirmé ces résultats, retrouvant la même dichotomie entre le profil génétique et l’évolution [19].

Signatures moléculaires prédictives

Il n’est à l’heure actuelle pas encore possible de savoir quel groupe de patientes avec un cancer du sein à haut risque va bénéficier de la chimiothérapie adjuvante. La prédiction de la sensibilité à un médicament anticancéreux en pratique clinique est particulièrement difficile car cette réponse n’est pas seulement le reflet des propriétés intrinsèques de la cellule cible mais aussi des interactions entre les cellules tumorales et l’hôte, ainsi que les propriétés métaboliques de l’hôte. Les méthodes d’étude à haut débit permettent d’apporter des éléments de prédiction de la réponse ou de la résistance au traitement.

Trois groupes de gènes permettant de prédire la réponse à la chimiothérapie et de distinguer les patients répondeurs des non-répondeurs à une chimiothérapie précise ont été identifiés : un premier groupe de 37 gènes [20] en relation avec la réponse à la doxorubicine, un groupe de 74 gènes en relation avec la réponse au paclitaxel [21], un troisième groupe de 92 gènes en relation avec la réponse au docetaxel [22]. Malheureusement, ces études ont une taille insuffisante pour considérer et valider ces groupes de gènes prédictifs de réponse.

D’une manière intéressante, l’utilisation de ces techniques nous apporte une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans la résistance à une chimiothérapie donnée [23, 24]. Ainsi, un système diagnostique basé sur le profil d’expression génique de tumeurs mammaires avant traitement par docetaxel, corrélé avec l’évolution clinique (réponse non-réponse), a été validé avec une exactitude plus de 80 % [23]. De façon intéressante, les non-répondeurs sont caractérisés par l’expression élevée de gènes contrôlant l’environnement redox cellulaire (thioredoxin, glutathion S-transférase, peroxiredoxin), suggérant que cette surexpression doit jouer un rôle dans les mécanismes de résistance au docetaxel. Dans une autre étude récente sur 82 échantillons, il a été montré que l’expression du gène de la protéine Tau semblait être un acteur prédominant dans la sensibilité des cellules tumorales au paclitaxel [24]. Cette découverte a été validée sur des cas indépendants dans lesquels 74 % des réponses pathologiques complètes n’exprimaient pas la protéine Tau (odds ratio : 3,7 [95 % CI 1,6-8,6], p = 0,0013).

Malheureusement on ne sait toujours pas si la réponse pathologique est un substitut correct pour extrapoler en terme de survie sans maladie ou de survie globale. Enfin, la méthodologie de telles études doit être rigoureuse : objectifs bien définis (cliniques ou réponse pathologique), méthode de biopsie établie (aspiration à l’aiguille fine ou biopsie), régime de chimiothérapie fixé (monothérapie ou combinaison) et population étudiée homogène (stade, statut RE).

Un profil génique prédictif de la réponse à l’hormonothérapie a aussi été recherché. Le profil transcriptionnel de cancers du sein précoces traités par tamoxifène adjuvant a rapporté un ratio de deux gènes HOXB13 versus IL17BR sensé prédire la survie sans récidive de ces patientes [25]. Le gène HOXB13, antérieurement inconnu dans le cancer du sein, semble contribuer à la régulation de l’invasion cellulaire. Ces résultats n’ont malheureusement pas été confirmés mais l’étude de validation est critiquable par sa taille [26].

Un « score de récidive » a été développé par le groupe du NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) en collaboration avec la firme Genomic Health, aux États-Unis [27]. Un prédicteur mutigénique a été élaboré à partir de 21 gènes, sélectionnés sur la base d’une recherche dans la littérature. Il attribue un « score de récidive » permettant de prédire un risque de récidive à distance faible, intermédiaire ou élevé pour des patientes recevant un traitement adjuvant par tamoxifène. Ce score a été validé rétrospectivement sur une partie des patientes traitées par tamoxifène dans le cadre de l’étude NSABP B-14 mais il n’a pas confirmé son pouvoir pronostique lorsqu’il a été appliqué à un groupe de patientes non traitées du MD Anderson [28]. De ce fait, cette analyse est probablement plus pertinente comme prédicteur de réponse au tamoxifène. Plus récemment encore, cet outil a été testé comme prédicteur de réponse à la chimiothérapie avec des résultats prometteurs [29]. Ce « score de récidive », même s’il n’a pas été prospectivement validé, est actuellement disponible aux Etats-Unis (Oncotype™, Genomic Health).

Une autre signature de 50 gènes associée au risque de rechute à distance sous tamoxifène a été identifiée et est en cours de validation [30]. Cette signature pourrait permettre d’identifier les patientes à risque de récidive précoce, et donc de préférer un traitement par inhibiteur d’aromatase d’emblée plutôt qu’une séquence tamoxifène/inhibiteur d’aromatase. Cette hypothèse est également à la base de la partie hormonothérapie de l’étude Mindact.

Conclusion

L’oncologie moléculaire de demain devrait nous permettre d’identifier plus aisément les patientes qui nécessitent un traitement systémique et en particulier celles qui vont en retirer le plus grand bénéfice. Ainsi le calcul de la balance bénéfice/risque sera vraiment adapté à chaque individu. L’oncologie médicale empirique va progressivement laisser sa place à l’oncologie moléculaire, car le profil transcriptionnel et les autres techniques nouvelles comme la protéomique ont le potentiel d’affiner la prise en charge des patientes avec un cancer du sein. L’identification de « signatures moléculaires » ne cesse de croître et le défi est maintenant de les valider dans de larges sets indépendants et de les incorporer dans des études cliniques prospectives. Le de ces études doit permettre de prouver que la prise de décision basée sur les nouveaux éléments prédictifs améliore le devenir des patientes comparé à celui des approches traditionnelles. Dans un futur proche, la connaissance dérivant de ces études améliorera sans aucun doute nos capacités à choisir un traitement personnalisé.

Références

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