Prise en charge des nausées et des vomissements chez les patients cancéreux

ARTICLE

Auteur(s) : Khemaies Slimane¹, Adriana Perez¹, Pierre Ruffié¹, Mario Di Palma^{1, 2}

¹ Département de Médecine,
² Département de Soins de Support, Institut Gustave Roussy, rue Camille-Desmoulins, 94805 Villejuif Cedex

Article reçu le 26 décembre 2003, accepté le 22 mars 2004

Une nausée est un symptôme subjectif : sensation d’inconfort avec envie de vomir. Les nausées précèdent souvent des vomissements.

Un vomissement est le rejet forcé par la bouche du contenu digestif. Il résulte d’un mouvement spasmodique involontaire du diaphragme. Les vomissements sont souvent accompagnés d’une sensation de malaise, avec hypersialorrhée, bradycardie, vertiges et pâleur.

Par définition, un épisode émétique est un vomissement productif ou une série de cinq efforts non productifs de vomissement survenant sur une période de 5 minutes.

Les nausées et les vomissements sont considérés comme chroniques s’ils persistent plus de 4 semaines.

Physiopathologie

Les nausées et les vomissements sont les conséquences d’une activation des centres de contrôle situés au niveau de la formation réticulée latérale du bulbe rachidien (noyau du tractus solitaire) [1]. Ces centres reçoivent les afférences suivantes :
– les chémorécepteurs (trigger zone) situés au niveau de l’area postrema à proximité du plancher du quatrième ventricule, qui peuvent être activés par les drogues de chimiothérapie, des toxines bactériennes et les opioïdes. Les principaux neurotransmetteurs sont la dopamine (D2), la sérotonine (5HT3) et la substance P (ligand du récepteur neurokinine 1 ou NK1) ;
– le cortex cérébral, le système limbique et le diencéphale qui peuvent être stimulés par l’augmentation de la pression intracrânienne, l’anxiété, l’odorat et le goût ;
– les mécanorécepteurs et les chémorécepteurs du tractus gastro-intestinal : ces récepteurs peuvent être stimulés pendant l’irradiation abdominale, la chimiothérapie et en cas de stase gastrique. Les principaux neurotransmetteurs sont la sérotonine et la dopamine ;
– les centres vestibulaires sont impliqués dans les nausées et vomissements des transports (mal des transports) mais leur rôle est minime, voire nul, dans les nausées et vomissements chimio-induits ; les neurotransmetteurs sont l’acétylcholine et l’histamine.
Les centres de vomissements activés envoient des efférences vers les muscles abdominaux, en particulier le diaphragme dont les contractions provoquent les nausées ou les vomissements.
La stratégie thérapeutique médicamenteuse des nausées et vomissements repose sur l’identification et l’inhibition des récepteurs des neurotransmetteurs impliqués (sérotonine, dopamine, histamine et NK1).

Diagnostic et évaluation

Interrogatoire

Il permet de poser le diagnostic et de préciser l’origine des nausées et vomissements. Il est utile d’évaluer séparément les nausées et les vomissements :
– les nausées : début, fréquence, intensité (peut être mesurée sur échelle visuelle analogique ou EVA), facteurs déclenchants et aggravants ;
– les vomissements : début, fréquence, volume, contenu (aliments, sang, bile, matières fécales) ;
– signes fonctionnels associés : douleurs abdominales, troubles du transit, dysphagie, fièvre, syndrome d’hypertension intracrânienne (céphalées, troubles visuels) ;
– notion d’une gêne éventuelle pour la prise d’aliments et de liquides.
On précisera également le contexte néoplasique (nature et stade de la maladie), les antécédents de chirurgie abdominale, la notion de chimiothérapie et radiothérapie en cours ou récente et les prises médicamenteuses (morphiniques, antibiotiques, AINS, fer, etc.).

Examen clinique

Complet, il précise le diagnostic étiologique et évalue les retentissement :
– état général et hémodynamique,
– signes de déshydratation,
– cavité buccale et pharynx (candidose),
– palpation abdominale (météorisme, sensibilité abdominale, défense, ascite, etc.),
– toucher rectal,
– examen neurologique : troubles de la conscience, déficit moteur, syndrome méningé.

Examens complémentaires

Peuvent être réalisés :
– bilan biologique dans un but également étiologique et d’évaluation du retentissement (ionogramme sanguin, urée, créatinine, hématocrite, calcémie) selon le contexte,
– abdomen sans préparation (suspicion d’occlusion),
– scanner ou IRM cérébrale (suspicion d’une tumeur cérébrale),
– ponction lombaire (suspicion de méningite).

Étiologies

Elles sont nombreuses, parfois associées (tableau 1). Les causes iatrogènes constituent l’étiologie la plus fréquente chez les patients cancéreux.

Chimiothérapie

La survenue de nausées et vomissements dépend du type de chimiothérapie utilisé et de facteurs individuels au patient.
Chronologiquement, il existe trois types de nausées et vomissements induits par la chimiothérapie :
– nausées et vomissements aigus. Ils apparaissent dans les 24 heures qui suivent l’administration de la chimiothérapie. Hesketh et al. [2] ont proposé de classer ce risque émétique aigu en cinq niveaux, permettant un regroupement en trois classes : hautement émétisant (risque de 30 à 90 %), moyennement émétisant (risque de 10 à 30 %) et faiblement émétisant (risque inférieur à 10 %) (tableau 2). En cas d’association, on considère que le potentiel émétogène est additif. Plusieurs facteurs liés au patient peuvent augmenter l’incidence de ce type de vomissement : l’âge jeune (moins de 40 ans), le sexe féminin, l’anxiété et la notion d’une chimiothérapie antérieure. D’autres facteurs minimisent le risque de vomissement (notion de première cure, âge supérieur à 50 ans, sexe masculin, éthylisme). Le contrôle des vomissement aigus lors de la première administration de chimiothérapie est essentiel pour réduire l’incidence des nausées et vomissements lors des cycles suivants ;

– nausées et vomissements retardés. Ils peuvent apparaître de 24 heures à 4 jours après l’administration de la chimiothérapie [3] et leur physiopathologie est inconnue. Le principal facteur de risque, outre ceux rencontrés pour les vomissements aigus, est le mauvais contrôle des nausées et vomissements aigus. Ce problème concerne donc surtout les patients recevant une chimiothérapie hautement émétisante, en particulier une chimiothérapie à base de cisplatine, et touche environ 50 % des patients malgré les traitements ;
– nausées et vomissements anticipés. Ils apparaissent en général dans les 24 heures qui précèdent la chimiothérapie et concernent 10 à 44 % des patients selon les séries. Il s’agit de symptômes conditionnés, favorisés par une première cure mal tolérée sur le plan digestif. Les autres facteurs de risque sont : un terrain anxieux ou dépressif, un âge jeune, les antécédents de vomissements gravidiques ou de mal des transports.

Radiothérapie

Le risque de nausées et vomissements dépend du siège et de l’étendue de l’irradiation et de la dose administrée par fraction. Ainsi 90 % des patients ont des nausées et des vomissements après une irradiation corporelle totale et 50 % en cas d’irradiation abdominale. L’irradiation cervico-faciale et des extrémités engendre rarement des nausées et des vomissements.

Causes médicamenteuses

Chez les patients cancéreux, il s’agit essentiellement des opioïdes. Les nausées et vomissements concernent environ un patient sur deux au début d’un traitement par morphine orale : classiquement, ces troubles sont transitoires (moins de 1 semaine) mais peuvent conduire à l’abandon du traitement analgésique de par leur intensité ou leur durée. Les autres voies d’administration (parentérale, transcutanée) sont moins émétogènes. Il faut souligner que la constipation aggrave ces symptômes et que c’est là une raison supplémentaire de la prévenir dès la mise en route du traitement morphinique. Les autres médicaments en cause sont surtout les anti-inflammatoires non stéroïdiens, certains antibiotiques et le fer oral.

Causes digestives

Elles sont nombreuses : constipation, ulcère gastrique, stase gastrique. Il peut s’agir parfois d’une urgence (occlusion intestinale, péritonite). Les candidoses œsophagiennes ont une étiologie souvent méconnue.

Causes neurologiques

La présence de vomissements inexpliqués, surtout matinaux, doit faire rechercher une origine neurologique (méningite carcinomateuse ou infectieuse, métastases cérébrales).

Causes métaboliques

Hypercalcémie, hyponatrémie, insuffisance surrénalienne et décompensation d’un diabète.

Prise en charge thérapeutique

La prise en charge des nausées et des vomissements repose sur un traitement étiologique (si possible) et symptomatique (anti-émétiques et éventuellement réhydratation). Les objectifs de ce traitement doivent être la disparition complète des nausées et des vomissements.
Nous ne développerons ici que les situations les plus fréquentes.

Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie

Le meilleur traitement des nausées et vomissements liés à la chimiothérapie est de les prévenir.

Antagonistes des récepteurs de la sérotonine (5HT3) ou sétrons

Plusieurs molécules sont commercialisées (ondansétron, granisétron, dolasétron et topisétron). Elles sont a priori d’efficacité comparable avec des taux de réponses complètes en monothérapie (aucune nausée ni vomissement) de 40 à 60 % pour les chimiothérapies hautement émétisantes (avec cisplatine) et de 60 à 80 % pour les chimiothérapies moyennement émétisantes.
Les sétrons sont bien tolérés : leurs principaux effets indésirables sont des céphalées (10 %), une constipation (parfois gênante surtout en cas d’association aux morphiniques) et une élévation transitoire des transaminases. Ils n’entraînent ni syndrome extra-pyramidal, ni sédation. Leur efficacité est identique en cas d’administration orale ou intraveineuse. Leur effet anti-émétique est potentialisé par les corticoïdes et cela est largement démontré par plusieurs études randomisées.
Le palonosétron est un nouvel antagoniste des récepteurs de la sérotonine, caractérisé par une plus grande affinité pour le récepteur 5HT3 et une demi-vie plus longue (40 heures) que les autres sétrons. Ceci pourrait se traduire par une plus grande efficacité à la fois sur les vomissements aigus et retardés [4].

Benzamides (métoclopramide, alizapride)

Leur mode d’action dépend de la dose administrée avec blocage des récepteurs dopaminergiques D2 à des doses moyennes (0,5 mg/kg, 4 fois par jour pour le métoclopramide) et des récepteurs de la sérotonine à des doses élevées (10 mg/kg). Les effets secondaires sont dose-dépendants : syndrome extra-pyramidal et sédation.
L’effet anti-émétique du métoclopramide ou de l’alizapride est inférieur à celui des sétrons. Ceux deux molécules peuvent néanmoins être utiles en cas de mauvaise tolérance ou d’échec de l’association sétrons et corticoïdes.

Corticoïdes

Le mode d’action des corticoïdes dans la prévention des nausées et des vomissements induits par la chimiothérapie n’est pas clairement identifié. Plusieurs études randomisées ont démontré leur effet anti-émétique (dexaméthasone, méthyl-prednisolone) administrés seuls ou en association avec les sétrons ou le métoclopramide [5]. Ainsi, l’association dexaméthasone et sétron permet un gain de 20 % et 30 % pour ce qui concerne l’absence de nausée ou de vomissement chez des patients recevant une chimiothérapie à base de cisplatine. À noter que l’association d’une benzodiazépine peut être utile en cas d’échec de cette combinaison [6]. La dose recommandée de dexaméthasone (ou équivalent : 0,5 mg de dexaméthasone = 8 mg de méthyl prednisolone = 10 mg de prednisolone) est de 20 mg en cas de chimiothérapie hautement émétisante et de 8 mg en cas de chimiothérapie moyennement émétisante [7].

Anti-NK1 (neurokinine 1)

Les inhibiteurs du récepteur NK1 ont des propriétés anti-émétiques connues depuis de nombreuses années. L’aprépitant, premier représentant de cette nouvelle classe thérapeutique, est en cours de commercialisation aux États-Unis et en Europe. Administré par voie orale le jour de la chimiothérapie et les deux jours suivants et ajouté au traitement standard (sétron + corticoïdes), il améliore de façon significative le contrôle des nausées et vomissements aigus et surtout retardés après administration d’une chimiothérapie hautement émétisante [8, 9]. Il faut souligner que son efficacité sur les vomissements retardés semble indépendante de son effet sur les vomissements aigus. La place des anti-NK1 devra être précisée, en particulier pour les chimiothérapies moyennement émétisantes. La procédure d’autorisation de mise sur le marché (AMM) est en cours en France.

Autres anti-émétiques

Les antidopaminergiques (dompéridone) et les phénothiazines (prochlorpérazine, chlorpromazine, métopimazine) agissent en bloquant les récepteurs de la dopamine comme le métoclopramide. Parmi les phénothiazines, la métopimazine est la plus utilisée en clinique du fait de son index thérapeutique favorable (hypotension orthostatique, sédation et réactions dystoniques rares, contrairement aux autres dérivés).
Les butirophénones (halopéridol, dropéridol) ne sont utilisés qu’en cas d’échec des autres anti-émétiques de par leurs effets secondaires similaires à ceux induits par les phénothiazines.

Recommandations

Plusieurs sociétés savantes ont publié des guides de bonnes pratiques concernant les anti-émétiques, surtout dans le cadre des nausées et vomissements liés à la chimiothérapie [10-12].
Il faut insister sur le fait que le traitement doit toujours être préventif et optimisé d’emblée : en effet, la survenue de nausées et de vomissements est le principal facteur de risque d’émésis lors des administrations suivantes de chimiothérapie.

• Nausées et vomissements aigus

– Chimiothérapie hautement émétisante : association d’un sétron par voie orale de préférence ou intraveineuse ondansétron 0,15 mg/kg (8 mg) ou granisétron 0,01 mg/kg (1 mg) ou tropisétron (5 mg) ou dolasétron 1,8 mg/kg (100 mg) associé à un corticoïde (dexaméthasone 20 mg ou son équivalent) administré 15 à 60 minutes avant la chimiothérapie.
– Chimiothérapie moyennement émétisante : sétron per os (ondansétron 8 mg ou granisétron 2 mg ou tropisétron 5 mg ou dolasétron 100 mg) associé à un corticoïde par os (dexaméthasone 8 mg ou son équivalent).
– Chimiothérapie faiblement émétisante : pas de traitement préventif systématique. Il est possible d’administrer une dose unique de métoclopramide ou de phénothiazine pour les patients à risque, éventuellement associée à un corticoïde.

• Nausées et vomissements retardés

– Chimiothérapie hautement émétisante : dexaméthasone en une prise par jour pendant 3 jours (16 mg/j) par voie orale plus métoclopramide (40-80 mg/j). La place des sétrons dans la prévention des nausées et vomissements retardés est très discutée. Les sétrons seuls semblent peu efficaces et l’association dexaméthasone et sétron n’est pas plus efficace que métoclopramide ou métopimazine et dexaméthasone [13]. La prescription en routine des sétrons pour la prévention des nausées et vomissements retardés n’est pas donc recommandée du fait du coût sans bénéfice dans la majorité des cas. Les sétrons peuvent néanmoins être utiles en cas de mauvaise tolérance du métoclopramide.
– Chimiothérapie moyennement émétisante : le contrôle total des nausées et vomissements aigus permet souvent de prévenir efficacement les symptômes retardés. Pour les patients à haut risque, la dexaméthasone (16 mg/j) seule est recommandée.
– Chimiothérapie faiblement émétisante : pas de traitement prophylactique systématique.

• Nausées et vomissements anticipés

Il faut insister sur l’intérêt d’un contrôle optimal des nausées et vomissements aigus.
Les benzodiazépines (alprazolam, lorazépam, en 3 prises par jour, 2 jours avant la chimiothérapie) sont utiles dans cette situation [14]. Dans certains cas, les techniques comportementales comme la relaxation peuvent avoir un intérêt.

Nausées et vomissements induits par les radiations ionisantes

La prévention des nausées et vomissements dans cette situation a été peu évaluée par des essais cliniques. Les antagonistes des récepteurs de 5HT3 sont recommandés en cas de risque élevé (irradiation corporelle totale, irradiation de la partie supérieure de l’abdomen).
L’administration d’un sétron avant chaque séance et dans les 24 heures après la fin de l’irradiation permet un contrôle des symptômes dans 60 à 97 % des cas.
Si le risque est intermédiaire (irradiation pelvienne, irradiation hémi-corporelle, irradiation en mantelet et irradiation cérébrospinale), le métoclopramide peut être une alternative.
Pour l’irradiation à faible risque émétogène, les anti-émétiques préventifs ne sont pas indiqués de façon systématique.

Nausées et vomissements secondaires aux morphiniques

Les nausées et vomissements peuvent se rencontrer avec tous les opioïdes mais ce problème semble plus fréquent avec la morphine. Le recours à une autre molécule ou à une voie d’administration autre qu’orale (parentérale ou transdermique) peut être utile. Le métoclopramide ou la métopimazine peuvent être utiles au début du traitement morphinique. Les sétrons sont peu efficaces.

Nausées et vomissements en fin de vie

C’est un problème fréquent, touchant près d’un patient sur deux. Un certain nombre de mesures simples peuvent être utiles pour limiter les nausées :
– maintenir une bonne hygiène corporelle, les soins de la bouche sont très importants,
– fractionner l’alimentation,
– créer un environnement confortable autour du patient.
Le recours à un traitement spécifique est parfois nécessaire : métoclopramide, halopéridol, corticoïdes, en particulier en cas de carcinose péritonéale.

Conclusion

Les nausées et vomissements sont des symptômes fréquents en cancérologie. La prise en charge thérapeutique est souvent efficace et assez bien codifiée pour les nausées et vomissements induits par la chimiothérapie et la radiothérapie grâce aux recommandations de plusieurs sociétés savantes. Des efforts sont encore nécessaires pour que ces recommandations soient effectivement appliquées dans la pratique quotidienne.n

Références

1. Bruera E, Sweeney C. Chronic nausea and vomiting. In : Berger AM, Portenoy RK, Weissman DE, eds. Principles and practice of palliative care and supportive oncology. Lippincott 2002 ; 14 : 222-32.

2. Hesketh PJ, Kris MG, Grunberg SM, Beck T, Hainsworth JD, et al. Proposal for classifying the acute emetogenicity of cancer chemotherapy. J Clin Oncol 1997 ; 15 : 103-9.

3. Roila F, Donati D, Tamberi S, Margutti G. Delayed emesis : incidence, pattern, prognostic factors and optimal treatment. Support Care Cancer 2002 ; 10 : 88-95.

4. Aapro MS, Selak E, Lichinitser M, Santini D, Macciocchi A. Palanosetron is more effective than ondansetron in the preventing chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving moderately emetogenic chemotherapy : results of a phase III trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2003 ; 22 : 726.

5. Coiffier B, Khayat D, Misset JL, Votan B et le Groupe français d’étude de l’ondansétron. Value of the combination of oral ondansetron with methylprednisolone as soon as the first cure in mild emetogenic chemotherapy. Bull Cancer 1997 ; 84 : 781-7.

6. Harousseau JL, Zittoun R, Bonneterre J, Hedouin M, Ouvry J. Improvement in the control of chemotherapy induced emesis with ondansetron, methylprednisolone and lorazepam combination in patients treated by a moderate emetic treatment and uncontrolled by a previous antiemetic combination. Bull Cancer 2000 ; 87 : 491-7.

7. Italian Group for antiemetic research. Double-blind, dose-finding study of dexamethasone in preventing acute emesis induced by anthracyclines, carboplatin, or cyclophosphamide. J Clin Oncol 2004 ; 22 : 725-9.

8. Hesketh PJ, Grunberg SM, Gralla RJ, Warr DG, Roila F, De Witt R et al. The oral Neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting : a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients receiving high-dose cisplatin. The aprepitant protocol 052 study group. J Clin Oncol 2003 ; 21 : 4112-9.

9. Poli-Bigelli S, Rodrigues-Pereira J, Carides AD, Julie G, Eldridge K, Hipple A et al. Addition of the neurokinin 1 receptor antagonist aprepitant to standard antiemetic therapy improves control of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Resultats from a randomized, double blind placebo-controlled trial in Latin America. Cancer 2003 ; 97 : 3090-8.

10. Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer. Standards, options et recommandations pour l’utilisation des médicaments anti-émétiques en cancérologie, 1997.

11. Gralla RJ, Osoba D, Kris MG, Kirkbride P, Heskheth PJ, Chinnery LW et al. Recommendations for the use of antiemetics : Evidence-based clinical practice guidelines. Americain Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 1999 ; 17 : 2971-94.

12. Koeller JM, Aapro MS, Gralla RJ, Grunberg SM, Hesketh PJ, Kris MG et al. Antiemetic guidelines : creating a more practical treatment approach. Support Care Cancer 2002 ; 10 : 519-22.

13. Aapro MS, Thuerlimann B, Sessa C, De Pree C, Bernhard J, Maibach R. A randomized double-blind trial to compare the clinical efficacy of granisetron and metoclopramide both combined with dexamethasone in the prophylaxis of chemotherapy-induced delayed emesis. Ann Oncol 2003 ; 14 : 291-7.

14. Razavi D, Delvaux N, Farvacques, De Buer F, Van Heer C, Kaufman L et al. Prevention of adjustment disorders and anticipatory nausea secondary to adjuvant chemotherapy : a double-bling, placebo-controlled study assessing the usefulness of alprazolam. J Clin Oncol 1993 ; 11 : 1384-90.

Figure 1. Physiopathologie des nausées et des vomissements. D’après Berger [1]