Densité de dose et intensité de dose dans le traitement du cancer du sein

ARTICLE

Auteur(s) :, Pierre Saintigny^1,*, Sabine Assouad¹, Joseph Gligorov², Frédéric Selle², Henri Roché³, Jean-Luc Breau¹, Jean-François Morère¹, Jean-Pierre Lotz²

¹Service d’oncologie médicale, hôpital Avicenne, 125 rue de Stalingrad, 93009 Bobigny
²Service d’oncologie médicale, hôpital Tenon, 75020 Paris
³Service d’oncologie médicale, Centre national de lutte contre le cancer, Institut Claudius-Regaud, Toulouse

Intensité de dose en situation adjuvante

L’hypothèse statistique dans ces deux études de phase II randomisées était une amélioration de 30 % en survie sans progression dans le bras expérimental, ce qui correspond en fait à un bénéfice supérieur à celui qu’apporte le traitement adjuvant standard à base de 4 à 6 cycles d’anthracyclines par rapport à l’absence de chimiothérapie adjuvante [3]. Ces hypothèses ont été établies sur des bras témoins moins efficaces que ceux actuellement disponibles et, par ailleurs, sur une morbidité et une mortalité du bras intensif qui nécessitaient une différence importante pour que le traitement intensif soit considéré comme ayant un rapport coûts/efficacité positif.

Les essais présentés par Peters et al. [4] et Bergh et al. [5] sont caractérisés par un nombre important de patientes incluses, mais par un bras témoin ne correspondant pas au standard actuel. Peters et al. [4] ont inclus 875 patientes ayant au moins 10 ganglions envahis histologiquement. Quatre cycles de FAC étaient administrés avant la randomisation entre un conditionnement de type STAMP I (cyclophosphamide, cisplatine, BCNU) et support de CSH ou une chimiothérapie de type STAMP I à dose intermédiaire avec support de G-CSF. Avec un recul de 5 ans, la survie sans événement et la survie globale sont comparables dans les deux bras. Il y a moins de rechutes dans le bras CTHD (28,9 %) versus le bras témoin (39,1 %), mais cet effet positif de la CTHD a pu être masqué par le taux de décès toxiques de 8,1 %.

L’essai présenté par Bergh et al. [5] a inclus 525 patientes opérées d’un cancer du sein avec au moins 5 ganglions envahis. Le bilan d’extension consistait simplement en une radiographie de poumon et une scintigraphie osseuse. Les patientes présentant une radiographie osseuse normale en lieu et place d’une hyperfixation scintigraphique étaient incluses ; de même, si les patientes devaient avoir une biopsie ostéomédullaire bilatérale, la présence de métastases médullaires n’était pas un critère d’exclusion. Le bras témoin consistait en 9 cycles de FEC à dose adaptée à la tolérance hématologique (tailored FEC), administrés toutes les 3 semaines. Le bras expérimental consistait en 2 cycles de FEC60, suivi d’un troisième cycle de FEC renforcé permettant un recueil des cellules souches (CSP) et d’une CTHD avec un conditionnement de type STAMP V. Avec un recul médian de 34 mois, le taux de survie sans rechute à 3 ans est supérieur dans le bras témoin : 72 % versus 63 % (p = 0,013) ; le taux de survie globale est de 83 % versus 77 % (p = 0,12). Cette supériorité est confirmée par l’actualisation de l’essai avec un recul de 60 mois. Dans le bras témoin de cet essai, dans lequel un nombre important d’hémopathies secondaires ont été observées, les patientes ont reçu des doses cumulées de chimiothérapie supérieures au bras expérimental qui était censé représenter le bras haute dose.

Rodenhuis et al. [6] ont publié les résultats d’une étude de grande envergure ayant inclus 885 patientes avec au moins 4 ganglions envahis et stratifiées selon l’âge, le nombre de ganglions envahis et la taille de la tumeur. Le bras conventionnel consistait en 5 cycles de FEC90 toutes les 3 semaines. Le bras expérimental comprenait 4 cycles de FEC90, recueil de CSP après le troisième cycle, puis intensification avec un conditionnement de type STAMP V. Les deux bras étaient bien équilibrés. Le taux de décès toxiques est de 1,5 %, sans hémopathie secondaire. Les seconds cancers sont au nombre de 21 dans le bras intensifié et de 15 dans le bras standard. Trente mois après la randomisation, 59 % des patientes du bras conventionnel sont ménopausées, contre 75 % dans le bras intensifié. Avec un recul de 57 mois, la survie sans récidive à 5 ans est de 59 % dans le bras témoin et de 65 % dans le bras intensifié (p = 0,09). La survie globale n’est pas différente selon les deux bras. Chez les patientes ayant 10 ganglions envahis ou plus, la survie sans récidive à 5 ans est meilleure dans le bras intensifié (61 % versus 51 %, p = 0,05). L’âge jeune, l’absence de surexpression de HER2 et un grade histologique bas sont associés à un impact favorable de l’intensification. Parmi les patientes ne surexprimant pas HER2, le risque relatif de rechute dans le bras intensifié est de 0,66 (IC95 % = 0,46-0,94, p = 0,002) et la survie globale montre un avantage pour le bras intensifié, sans atteindre la significativité statistique (p = 0,07). Cette étude bien conduite, la plus importante quantitativement, avec un taux de décès toxiques extrêmement faible, apporte un éclairage sur le profil des patientes pouvant bénéficier de l’intensification. Il faut noter que les courbes de survie globale commencent à se séparer après 3 ans ; une analyse avec un recul plus important permettra peut-être d’atteindre un p statistiquement significatif dans le sous-groupe de patientes ne surexprimant pas HER2. Il n’a pas été fait d’analyse en fonction du statut des récepteurs hormonaux et l’induction plus fréquente de la ménopause dans le bras intensifié peut être discutée dans l’observation des résultats.

Une autre étude de grande envergure publiée par Tallman et al. [7] a inclus 540 patientes opérées d’un cancer du sein avec plus de 10 ganglions envahis. Le bras témoin consistait en 6 cycles de FAC administrés tous les 28 jours. Le bras expérimental consistait en 6 cycles de FAC suivis d’une intensification thérapeutique de type CHUT (cyclophosphamide, thiotépa). Les auteurs rapportent environ 120 cas de violations protocolaires. De plus, dans le groupe témoin, 7 % des patientes ont reçu une intensification alors que 17 % des patientes du groupe expérimental n’ont pas été intensifiées. Le taux de décès toxiques dans le bras intensifié est de 4,6 %. Les seconds cancers sont au nombre de 9 pour le groupe témoin et de 15 pour le groupe intensifié, dont 6 myélodysplasies et 3 leucémies aiguës secondaires. Avec un recul médian de 73 mois, la survie sans récidive et la survie globale sont comparables dans les deux bras. Si seules les 417 patientes respectant les critères d’éligibilité sont analysées, le taux actuariel de récidive est de 55 % dans le bras témoin et de 45 % dans le bras intensifié (p = 0,045).

L’étude de Crown et al. [8] a inclus 605 patientes avec au moins 4 ganglions métastatiques. Les patientes étaient randomisées après 4 cycles de doxorubicine 75 mg/m², entre la poursuite d’une chimiothérapie conventionnelle par CMF (durée non précisée) ou une intensification thérapeutique de type CHUT. Une chimiothérapie de mobilisation de type cyclophosphamide 4000 mg/m² permettait un recueil de CSP. Le nombre de décès toxiques est de 5, tous dans le bras intensifié. Avec un suivi médian est de 48 mois, les taux de survie sans récidive et de survie globale à 5 ans sont comparables dans les deux bras.

Zander et al. [9] ont présenté les résultats de 307 patientes ayant au moins 10 ganglions envahis et randomisées après 4 cycles d’EC90 entre la poursuite d’une chimiothérapie conventionnelle par 3 cycles de CMF tous les 28 jours ou une intensification thérapeutique associant du cyclophosphamide 6000 mg/m², du thiotépa 600 mg/m² et de la mitoxantrone 40 mg/m². Avec un recul médian de 3,8 ans, la survie sans récidive et la survie globale dans le bras expérimental et dans le bras témoin sont comparables. Les patients ayant un recul médian de 72 mois ont une survie sans rechute actuarielle de 50 % dans le bras expérimental et de 25 % dans le bras témoin (p = 0,09).

L’essai Pegase 01 [10] a inclus des patientes ayant au moins 8 ganglions axillaires, à l’exclusion des tumeurs inflammatoires. Le bras témoin comprenait 4 cycles de FEC100, le bras expérimental 4 cycles de FEC100 suivis d’une intensification thérapeutique de type CMA (cyclophosphamide, mitoxantrone, melphalan). Les patientes étaient stratifiées selon l’âge, le stade T, le grade histologique SBR, le nombre de ganglions envahis, la présence ou non d’emboles vasculaires et le statut des récepteurs aux œstrogènes. Les deux groupes de patientes étaient bien équilibrés. Un seul décès toxique a été observé et aucune hémopathie n’a été observée. Les résultats, avec un recul de 3 ans, figurent dans le tableau 1( Tableau 1 ) et vont donc dans le sens que celui de Rodenhuis et al. [6] avec une amélioration de la DFS et de l’EFS, sans différence significative avec le recul actuel pour la survie globale. L’analyse réalisée avec un recul de 5 ans ne modifie pas les résultats [communication personnelle].

Gianni et al. [11] ont rapporté une étude originale comparant une chimiothérapie séquentielle à dose conventionnelle à une administration séquentielle en monothérapie de cytotoxiques à haute dose ou à dose intermédiaire. Les 382 patientes avaient plus de 3 ganglions axillaires envahis et étaient réparties suivant le nombre de ganglions envahis. Le bras témoin associait 3 cycles d’épirubicine 120 mg/m² suivis de 6 cycles de CMF. Dans le bras expérimental, le traitement débutait par une chimiothérapie de mobilisation des CSP (cyclophosphamide 7000 mg/m²), suivie de 4 cycles avec successivement : méthotrexate 8000 mg/m², épirubicine 120 mg/m² répétée une fois, et une association de thiotépa 600 mg/m² et de melphalan 160-180 mg/m². Un décès toxique est à déplorer dans le bras haute dose. Avec un recul médian de 52 mois, les taux de survie sans progression et de survie globale sont comparables.

L’étude de Tokuda et al. [12] a inclus moins de 100 patientes avec au moins 10 ganglions envahis, réparties suivant le nombre de ganglions envahis. Dans le bras témoin, 6 cycles de FAC avec 40 mg/m² de doxorubicine étaient administrés toutes les 3 semaines, suivis dans le bras expérimental d’une intensification de type CHUT. Il n’a pas été observé de décès toxique. Avec un recul médian de 48 mois, les taux de survie sans rechute et de survie globale sont comparables dans les deux bras. Cet essai manque singulièrement de puissance et son recul est insuffisant.

Nitz et al. [13] ont évalué 2 intensifications en tandem après une induction courte. Les 403 patientes randomisées avaient au moins 9 ganglions envahis. Le bras témoin prévoyait des cycles tous les 14 jours avec support de G-CSF et successivement 4 cycles d’EC90 et 3 cycles de CMF. Le bras expérimental prévoyait 2 cycles d’EC90 à 3 semaines d’intervalle suivis d’une double intensification en tandem avec un conditionnement de type : épirubicine 90 mg/m², cyclophosphamide 3000 mg/m² et thiotépa 400 mg/m² à 28 jours d’intervalle avec réinjection de CSP. Les caractéristiques des patientes étaient bien équilibrées. Aucun décès toxique n’a été rapporté. La première analyse n’a été réalisée qu’avec un suivi médian de 34,6 mois. Les taux de survie sans événements sont à 2 ans de 77 % (bras CTHD) versus 68 % (bras témoin) et à 4 ans de 61 % (bras CTHD) versus 41 % (bras témoin) (p = 0,0019). Les taux de survie globale sont de 86 % et de 71 % à respectivement 2 et 4 ans, avec 44 décès dans le bras CTHD versus 54 dans le bras témoin (p = 0,23). Davantage de recul est nécessaire pour analyser cette étude dont les premiers résultats sont encourageants.

Au total, sur les 12 essais publiés en situation adjuvante, 2 sont des essais de phase II randomisés. Six essais ont inclus moins de 100 à 400 patientes et ont donc une puissance insuffisante. Par ailleurs, le recul médian de ces 6 essais (34 à 62 mois) est actuellement trop court pour apporter une conclusion définitive. L’essai de l’ECOG évalue l’intensification après une induction longue comme dans les essais du MD Anderson Cancer Center et du JCOG (6 à 8 cycles de FAC), ce qui pourrait diminuer le bénéfice d’une CTHD en favorisant le développement de chimiorésistance des cellules résiduelles. Les résultats de l’essai de Rodenhuis et al. montrent que les patientes ayant plus de 10 ganglions envahis et/ou ne surexprimant pas HER2 sont probablement celles qui bénéficient le plus d’une intensification.
Tableau 1 Taux de survie sans événement et de survie globale à 3 ans dans l’essai Pegase 01 [10]

Intensité de dose en situation métastatique

Stadtmauer et al. [15] ont publié un essai ayant inclus 553 patientes en 7 ans. Parmi les 553 patientes initialement incluses, 354 n’ont pas été randomisées dont 208 n’ayant pas répondu à la chimiothérapie d’induction. Les deux bras étaient équilibrés en dehors des métastases osseuses plus fréquentes dans le bras témoin (53 % versus 37 %, p = 0,04). Une chimiothérapie d’induction par 4 à 6 cycles de FAC était administrée si la dose de doxorubicine reçue en adjuvant était inférieure à 400 mg/m², par CMF dans le cas contraire. Le bras expérimental consistait en l’administration supplémentaire et unique d’un conditionnement de type STAMP V. Le bras témoin consistait en l’administration de CMF pendant 18 mois ou jusqu’à progression. Le taux de mortalité toxique est inférieur à 1 % dans les deux bras. Avec un suivi médian de 67 mois, la médiane de survie sans progression et la médiane de survie globale sont comparable dans les deux bras. Cet essai a été critiqué en particulier pour son manque de puissance. Le pourcentage de sorties d’essai est important et les 13 % de patientes ayant bénéficié d’une intensification dans le groupe témoin en limite également la puissance. Par ailleurs, la conversion observée de réponses partielles en réponses complètes par le traitement d’entretien (9 %) est supérieure à celle observée avec la CTHD (6 %), ce qui est en contradiction avec l’observation habituelle d’un taux de conversion variant de 20 à 60 % dans la plupart des études. Cet essai montre en fait l’équivalence entre une CTHD de type STAMP V et un traitement de maintenance par du CMF pendant 2 ans.

Lotz et al. [16] ont rapporté les résultats de l’essai Pegase 04, arrêté prématurément après l’inclusion de 61 patientes en raison d’un recrutement insuffisant. L’objectif de l’étude était d’évaluer l’impact d’une CTHD sur la survie sans progression, chez des patientes répondeuses à une chimiothérapie d’induction (20 % de patientes en réponse complète lors de la randomisation). Les patientes étaient randomisées entre la poursuite de la chimiothérapie à dose conventionnelle pendant 2 à 4 cycles, si possible avec le même protocole que la chimiothérapie d’induction (groupe 1), et l’administration d’un cycle de CTHD en utilisant un conditionnement de type CMA après une chimiothérapie de mobilisation (cyclophosphamide 3000 mg/m² à J1) (groupe 2). Les deux groupes étaient bien équilibrés en dehors de la présence plus fréquente de métastases pulmonaires (15 versus 6, p = 0,009) et cérébrales (2 versus 0) dans le groupe 2. Il n’y a pas eu de décès toxique. Les résultats sont en faveur de la CTHD : avec un recul médian de 80 mois (groupe 2) et de 92 mois (groupe 1), la médiane de survie globale et le taux de survie globale à 5 ans sont respectivement de 44,1 mois versus 19 mois et de 36,8 % versus 13,8 % (p < 0,029) ; de même, la médiane de SSP et le taux de rechute à 5 ans sont respectivement de 12 mois versus 6 mois et de 81,3 % versus 100 % (p < 0,005) [communications personnelles]. Les conclusions de cet essai doivent être prudentes : l’effectif est de petite taille, la phase d’inclusion est longue, l’enregistrement des patientes n’a été réalisé qu’après le début de la chimiothérapie d’induction. Par ailleurs, le traitement d’induction et le traitement d’entretien dans le groupe 1 ne sont pas homogènes. C’est pour l’heure le seul essai randomisé en faveur de la CTHD dans les cancers du sein métastatiques à la fois en survie sans progression et en survie globale.

Dans l’essai Pegase 03 [17], les patientes étaient incluses avant le début de la chimiothérapie d’induction. Seules celles ayant présenté une réponse objective après 4 cycles de FEC100 étaient randomisées entre l’absence de traitement complémentaire (bras A) et un cycle de CHUT (cyclophosphamide 6000 mg/m² et thiotépa 800 mg/m²) (bras B). La chimiothérapie d’induction a été évaluée chez les 308 patientes incluses : 180 patientes étaient considérées comme répondeuses et randomisées. Un décès toxique est à déplorer dans le bras expérimental. Les deux bras étaient bien équilibrés. Le taux de réponses objectives était de 60 % dans les deux bras au moment de la randomisation ; 3 mois après le dernier cycle de FEC100, il était de 59 % dans le bras témoin (14 % de réponses complètes) versus 92 % dans le bras CTHD (25 % de réponses complètes). Avec un recul médian de 48 mois, la médiane de survie globale et le taux de survie globale à 3 ans étaient respectivement de 29 mois (bras B) versus 24 mois (bras A) et de 38 % (bras B) versus 30 % (bras A), différences non statistiquement significatives. La médiane de survie sans progression et le taux de survie sans progression à 2 ans étaient respectivement de 11 mois (bras B) versus 7 mois (bras A) et de 27 % (bras B) versus 10 % (bras A) (p = 0,0002). Une réactualisation des résultats avec davantage de recul est nécessaire pour juger du bénéfice réel d’une intensification unique en consolidation.

Une étude canadienne présentée par Crump et al. [18] a inclus 386 patientes avant la chimiothérapie d’induction, qui comportait 4 cycles à base d’anthracycline ou de taxane (en cas de chimiothérapie adjuvante antérieure à base d’anthracycline). Après 4 cycles, 219 patientes répondeuses ont été randomisées entre la poursuite de 2 à 4 cycles supplémentaires identiques à la chimiothérapie d’induction, ou 1 à 2 cycles identiques avec recueil de CSP suivis d’une CTHD avec un conditionnement associant carboplatine 1800 mg/m², cyclophosphamide 6000 mg/m² et mitoxantrone 70 mg/m². Les patientes étaient stratifiées selon la réponse au traitement d’induction, les sites métastatiques, le statut des récepteurs hormonaux et la chimiothérapie d’induction. Le taux de décès toxiques s’est élevé à 7 %. Après un suivi médian insuffisant de 19 mois, l’analyse en intention de traiter est en faveur du bras expérimental pour le taux de survie sans progression (38 % versus 24 %, p = 0,01), sans différence significative en termes de survie globale. Cependant, les 20 % de patientes n’ayant pas eu d’intensification dans le bras expérimental et le taux de mortalité toxique de l’intensification rendront l’interprétation de l’étude difficile.

L’étude Ibdis1, présentée par Crown et al. [19], est le premier essai randomisé évaluant l’intérêt d’une double intensification en tandem (première intensification par ICE, qui associe l’ifosfamide, le carboplatine et le vépéside, suivie d’une deuxième intensification par CHUT) chez des patients n’ayant pas progressé après une induction courte : 3 cycles d’une association doxorubicine-docétaxel (AD). L’essai a été fermé prématurément après l’inclusion des 110 premières patientes sur les 264 prévues initialement. Les patientes incluses dans le bras témoin avaient un quatrième cycle d’AD puis 4 cycles de CMF. L’objectif principal était la survie sans événement à 3 et 5 ans. Les décès toxiques sont au nombre de 4 dans le bras expérimental et de 2 dans le bras témoin. Après un suivi médian de 47 mois, les médianes de survie sans événement et de survie globale étaient respectivement de 14,2 mois (bras expérimental) versus 9,7 mois (p = 0,019) et de 32 mois (bras expérimental) versus 26,5 mois (p = 0,14).

L’essai de Schmid et al. [20] a également évalué une double intensification en tandem mais sans chimiothérapie d’induction (en front-line), chez 92 patients. L’intérêt potentiel de cette stratégie est de prévenir la survenue d’une chimiorésistance induite par la chimiothérapie d’induction ; ses inconvénients sont de ne pas pouvoir sélectionner les patientes chimiosensibles et de réaliser un recueil de CSP sans avoir réalisé de « purge in vivo », risquant ainsi de contaminer le greffon avec des cellules tumorales. Les patientes ont été randomisées entre 6 à 9 cycles d’AP (doxorubicine 60 mg/m², paclitaxel 200 mg/m²) toutes les 3 semaines ou une double intensification utilisant le même conditionnement (cyclophosphamide, mitoxantrone, étoposide) à 6 semaines d’intervalle. Les patientes étaient réparties suivant le statut ménopausique et le statut des récepteurs hormonaux. Un cross-over était prévu à la rechute pour les patientes du bras témoin ayant eu une réponse complète à la chimiothérapie conventionnelle utilisée en première ligne. Les caractéristiques des patientes étaient bien équilibrées. Un décès et une leucémie aiguë myéloblastique secondaire ont été observés dans le bras CTHD. Le taux de réponses est de 77,5 % (bras expérimental) versus 63,6 % (p = ns), la médiane de survie globale de 27,7 mois (bras expérimental) versus 20,8 mois (p = 0,55) et la médiane de survie sans progression de 13 mois (bras expérimental) versus 10,6 mois (p = 0,4). Malgré un recul insuffisant, ces deux derniers essais montrent que deux CTHD administrées en tandem sont au moins équivalentes en survie globale, voire supérieures en survie sans progression à l’association d’une anthracycline et d’un taxane chez les patientes métastatiques.

Les deux essais randomisés publiés par le groupe de l’université de Duke [21-23] ont testé une hypothèse différente de celle des études précédemment évoquées. Il s’agit en effet d’essais croisés posant davantage la question du moment de la CTHD, que celle de son intérêt par rapport à une chimiothérapie conventionnelle. Ils ont montré que l’intensification immédiate entraîne une amélioration de la survie sans progression sans modifier la survie globale par rapport à une intensification retardée. Leurs effectifs sont faible et l’observation d’environ 20 % de longs survivants est à interpréter avec prudence dans cette population très sélectionnée.

Le débat sur la place de la CTHD dans le cancer du sein métastatique par rapport à la chimiothérapie conventionnelle ne peut donc se discuter qu’à partir des données de 6 essais de phase III. Le nombre total de patientes randomisées est seulement de 866, toutes les études sauf une ayant inclus moins de 200 patientes. Le recul paraît insuffisant pour 4 études (14 à 48 mois). Les stratégies utilisées, variables d’un essai à l’autre, rendent difficile une interprétation globale des résultats. Une chimiothérapie d’induction est utilisée dans 5 des 6 essais, comportant une anthracycline, un taxane ou l’association des deux et d’une durée variable : 6 cycles (3 études) ou 3-4 cycles (2 études). Enfin, deux études ont évalué la CTHD en tandem (2 cycles de CTHD), l’une en consolidation, l’autre en front-line. Il existe clairement une place pour d’autres essais randomisés. Des différences existent probablement entre une induction longue ou courte, contenant une anthracycline et/ou un taxane, et entre une CTHD unique versus 2 à 3 CTHD.

Densité de dose

En situation métastatique, deux études seulement ont été publiées. Del Maestro et al. [24] ont randomisé 151 patientes entre 8 cycles de FEC (5FU 600 mg/m², épirubicine 60 mg/m² et cyclophosphamide 600 mg/m²) toutes les 3 semaines ou un FEC « renforcé » (5FU 600 mg/m², épirubicine 80 mg/m² et cyclophosphamide 1000 mg/m²) tous les 15 jours. Les deux groupes étaient bien équilibrés. On déplore 4 décès toxiques dans le bras densité de dose. Une tendance en faveur du bras densité de dose pour le taux de réponses complètes est observée (19,5 % versus 14,9 %), mais le taux de réponses objectives (environ 50 %) est comparable dans les deux bras au même titre que le temps médian jusqu’à progression et la médiane de survie globale. L’essai d’Arridzzoni et al. [25] n’a inclus que 62 patientes. Il a évalué l’administration de 6 cycles de FEC60 toutes les 2 semaines sous couvert de GM-CSF par rapport à une administration toutes les 3 semaines. Les taux de réponses objectives de 69 % versus 42 % sont supérieurs dans le bras densité de dose, mais de manière non statistiquement significative (p = 0,088). Lors de la publication, la médiane du temps jusqu’à progression était de 14 mois dans le bras densité de dose versus 11 mois. La médiane de survie globale (17 mois dans le bras témoin) n’était pas atteinte dans le bras expérimental. Les données avec un recul plus long ne sont pas disponibles. Ces deux essais ne permettent pas de conclure sur l’intérêt d’une chimiothérapie dose-densifiée.

En situation néoadjuvante, Dhingra et al. [26] ont publié les données d’un essai incluant 112 patientes ayant un cancer de stades II et III, mais également des cancers du sein de stade IV. Les auteurs comparaient 4 cycles de FAC toutes les 3 semaines (5FU 1000 mg/m², doxorubicine 50 mg/m² et cyclophosphamide 500 mg/m²) à la même association administrée tous les 18 jours sous couvert de G-CSF à des doses un peu plus élevées (5FU 1200 mg/m², doxorubicine 60 mg/m² et cyclophosphamide 1000 mg/m²). La réponse objective était supérieure dans le bras expérimental (77 % versus 53 %, p = 0,02), mais le taux de réponses complètes histologiques était identique dans les deux bras. Les données de survie ne sont pas disponibles. Therasse et al. [27] ont publié les résultats d’une étude comparant 6 cycles de l’association cyclophosphamide 75 mg/m² PO de J1 à J14, épirubicine 60 mg/m² à J1 et J8 et 5FU 500 mg/m² à J1 et J8 sur un rythme J1 = J28 versus 6 cycles de l’association épirubicine 120 mg/m² à J1 et cyclophosphamide 830 mg/m² sur un rythme J1 = J14 avec support de G-CSF. Un total de 448 patientes a été inclus, dont certaines ayant des formes inflammatoires. Les caractéristiques des patientes étaient bien équilibrées. Chez 281 patientes évaluables, le taux de réponses complètes histologiques était de 14 % (bras témoin) versus 10 % (bras témoin). Avec un suivi médian de 66 mois, les médianes de survie sans progression sont dans le groupe témoin et le groupe expérimental respectivement de 34 mois versus 33,7 mois (p = 0,68) et les taux de survie globale à 5 ans respectivement de 53 % versus 51 % (p = 0,94). Cette étude est décevante, d’une part en raison du schéma choisi dans le bras témoin et, d’autre part, en raison du taux de réponse très faible observé dans les deux bras. Dans une analyse du sous-groupe de tumeurs non inflammatoires, non prévue initialement, les médianes de survie sans progression sont dans le groupe témoin et le groupe expérimental respectivement de 44 mois versus 23,5 mois (p = 0,0019) et les taux de survie globale à 5 ans respectivement de 59 % versus 44 % (p = 0,0043). Les taux de réponses histologiques complètes dans ce sous-groupe ne sont pas disponibles. Baldini et al. [28] ont publié un essai randomisé chez 150 patientes, comparant l’administration d’une chimiothérapie néoadjuvante et adjuvante toutes les 3 semaines (bras A) ou toutes les 2 semaines (bras B). La chimiothérapie associait 3 cycles de FEC60 en préopératoire, suivis après le traitement locorégional (chirurgie ou radiothérapie) de 6 cycles en alternant un cycle de FEC et un cycle de CMF. Les caractéristiques des patientes étaient bien équilibrées. Les taux de réponses cliniques complètes sont de 62,3 % (bras témoin) versus 61,6 % (bras expérimental) et les taux de réponses complètes histologiques de 2,6 % (bras témoin) versus 4,1 % (bras expérimental) (p = 0,95). Avec un suivi médian de 60 mois, les taux de survie sans progression à 5 ans sont dans le bras A et le bras B respectivement de 52 % versus 56 % (p = 0,3) et les taux de survie globale à 5 ans respectivement de 52 % versus 54 % (p = 0,64). Une analyse multivariée utilisant le modèle de Cox montre l’influence du stade de la maladie, en particulier de la forme inflammatoire sur la survie sans progression, sans impact significatif sur la survie globale. Les taux de réponses complètes histologiques observés dans cette étude sont décevants dans les deux bras.

Trois essais ont évalué la chimiothérapie administrée selon un schéma dose-dense en situation adjuvante. Basser et al. [29] ont évalué une chimiothérapie avec augmentation de la dose-densité nécessitant un support de CSP et administrée en front-line. Cet essai a inclus 344 patientes présentant au moins 5 ganglions envahis. Le bras témoin prévoyait 4 cycles d’AC60 ou d’EC90 toutes les 3 semaines suivis de 3 cycles de CMF tous les 28 jours. Le bras expérimental prévoyait 3 cycles d’épirubicine 200 mg/m² associée au cyclophosphamide 4000 mg/m². Les CSP étaient collectées sous G-CSF seul avant le début de la chimiothérapie. Les caractéristiques des patientes étaient bien équilibrées. On déplore 4 décès toxiques dans le groupe expérimental. Avec un recul médian de 47 mois, les résultats sont intéressants bien que non significatifs : les taux de survie sans rechute et les taux de survie globale à 4 ans sont respectivement de 57 % (bras expérimental) versus 46 % (bras témoin) (p = 0,12) et de 73 % (bras expérimental) versus 64 % (bras témoin) (p = 0,20). La stratégie évaluée dans cet essai est comparable à celle évaluée dans l’essai Pegase 06. Le recul de l’étude est cependant encore insuffisant. Citron et al. [30] ont comparé, chez plus de 2000 patientes ayant un envahissement ganglionnaire et selon un plan factoriel 2 × 2, d’une part, l’administration séquentielle de doxorubicine (A), de paclitaxel (P) et de cyclophosphamide (C) à l’administration concomitante de doxorubicine et de cyclophosphamide (AC) suivie de l‘administration de P et, d’autre part, une administration toutes les 3 semaines à une administration toutes les 2 semaines. Les patientes étaient randomisées entre 4 régimes. Les groupes étaient bien équilibrés. Le recul médian était de 36 mois. Une analyse multivariée selon le modèle de Cox montre un impact significatif du nombre de ganglions envahis, de la taille tumorale, du statut des récepteurs aux œstrogènes et de la densité de dose (toutes les 2 semaines versus toutes les 3 semaines) pour la survie sans maladie et la survie globale. Les taux de survie sans maladie suivant l’administration dose-densifiée ou non de la chimiothérapie sont respectivement de 82 % et 75 % à 4 ans, avec un intervalle de confiance très petit. Curieusement, les neutropénies de grade 4 étaient plus fréquentes pour les régimes administrant la chimiothérapie toutes les 3 semaines (33 % versus 6 %, p < 0,0001). Les nausées et vomissements de grade 3 sont plus fréquents dans les régimes concomitants que séquentiels (7 % versus 3 %, p = 0,0002). Les décès toxiques (n = 6), la cardiotoxicité (moins de 2 %) et l’incidence à 2 ans des hémopathies secondaires (0,18 %) sont répartis dans les quatre bras. Enfin, Möbus et al. [31] ont présenté récemment les résultats de l’essai AGO qui a comparé, chez plus de 1200 patientes ayant plus de 4 ganglions axillaires envahis, 4 cycles d’EC90 suivis de 4 cycles de paclitaxel 175 mg/m² administrés toutes les 3 semaines, à l’administration séquentielle tous les 15 jours avec support de G-CSF de 3 cycles d’épirubicine 150 mg/m², suivis de 3 cycles de paclitaxel 225 mg/m², suivis de 3 cycles de cyclophosphamide 2500 mg/m². Avec un recul médian de 28 mois, une supériorité en survie sans récidive (94 rechutes versus 124 rechutes, p = 0,0009) et en survie globale (43 décès versus 60 décès, p = 0,03) est observé dans le bras dose-dense, quel que soit le nombre de ganglions envahi.

Intensité de dose, densité de dose et cancer de sein inflammatoire

Le taux de réponses histologiques après CTHD n’a été évalué que dans quatre études. Viens et al. [38] retrouvent, dans une étude incluant 17 patientes, un taux de réponses complètes pathologiques de 39 %. Le schéma utilisé est une intensification de type CMA avec réinjection de CSP, après 4 à 6 cycles de FAC suivies d’une mastectomie. Ayash et al. [39], dans une série de 46 patientes, retrouvent un taux de réponses complètes histologiques de 14 % après 4 cycles de doxorubicine 90 mg/m² administrés tous les 15 jours, suivis par une intensification de type STAMP V avec réinjection de CSP et d’une mastectomie. Dans le programme Pegase, les schémas utilisés sont ceux d’une chimiothérapie semi-intensive séquentielle, avec support de CSP. L’essai Pegase 02 [40] a inclus 95 patientes traitées selon le schéma suivant : cycle 1 associant le cyclophosphamide 6000 mg/m² et la doxorubicine 75 mg/m², cycle 2 associant le cyclophosphamide 3000 mg/m² et la doxorubicine 75 mg/m², cycles 3 et 4 associant le cyclophosphamide 3000 mg/m², la doxorubicine 75 mg/m² et le 5 FU 2500 mg/m² sur 5 jours. Les CSP sont recueillies après les 2 premiers cycles et réinjectées après les troisième et quatrième cycles. La mastectomie a été réalisée dans un délai médian de 3,5 mois. Le taux de réponses pathologiques est de 32 %. Dans l’essai Pegase 05 [41], 3 cycles de docétaxel à 100 mg/m² administrés tous les 15 jours et intercalés entre les cycles 2 et 3 ont été ajoutés par rapport au schéma du Pegase 02. L’essai a été arrêté prématurément après l’inclusion des 54 premières patientes, car l’analyse intermédiaire a montré 8 infections de grade IV, 2 décès sur neutropénies fébriles et, sur les 48 patientes évaluables, un taux de réponses complètes pathologiques de 35 % comparable à celui de l’essai Pegase 02.

En dehors de l’étude d’Ayash, les chimiothérapies intensives néoadjuvantes semblent donc permettre de dépasser le seuil des 30 % de réponses pathologiques complètes. Si la toxicité hématologique est de toute évidence supérieure à celle de la chimiothérapie conventionnelle, la mortalité induite par les intensifications reste le plus souvent acceptable et inférieure à 2 %, sauf dans l’essai Pegase 05 (3,7 %). La comparaison des données de survie ne peut être que rétrospective et sujette à caution, ce d’autant que le suivi est variable suivant les publications [42]. Seuls des essais randomisés permettront de répondre à la question.

Discussion

Les résultats présentés des nombreuses études randomisées évaluant la CTHD ne permettent pas de proposer cette modalité thérapeutique en dehors des essais cliniques, que ce soit en préopératoire, en situation adjuvante ou au stade de métastase. En situation métastatique, une comparaison rétrospective entre les patientes incluses dans quatre essais randomisés du CALGB et les patientes du registre de l’ABMT (Autologous Blood and Marrow Transplant Registry) a été publiée récemment [43]. Les médianes de survie des deux populations sont comparables (environ 2 ans). La comparaison des courbes de survie des deux populations est en faveur de la CTHD avec un avantage de l’ordre de 4 mois avec un recul de 7 ans (log-rank p = 0,01). La probabilité de survie est comparable dans les deux populations les deux premières années ; elle devient favorable à la CTHD à partir de la troisième année (p = 0,04), et l’effet se poursuit jusqu’à la cinquième année (p = 0,03). À noter enfin que le taux de conversion d’une réponse partielle à une réponse complète avec la CTHD est de 43 %. Cette étude rétrospective montre que, s’il existe un bénéfice en faveur de la CTHD chez les patientes répondeuses à la chimiothérapie, il est faible et n’apparaît qu’avec un recul d’au moins 3 ans. Les essais publiés, qui ont inclus moins de 300 patientes, n’ont donc probablement pas la puissance suffisante pour détecter cette différence, ce d’autant que le recul est pour certains trop court ou que le taux de décès toxiques est inacceptable (7 %) pour 2 des 6 essais comparant la CTHD à une chimiothérapie à dose conventionnelle.

En reprenant rétrospectivement dans le registre de l’ABMT les données de 1188 patientes traitées consécutivement par CTHD pour un cancer du sein métastatique ou en rechute locorégionale, Rowlings et al. [44] ont recherché des facteurs associés à un risque de rechute ou de décès. Les facteurs indépendants associés à un risque important d’échec de la CTHD figurent dans le tableau 2( Tableau 2 ). Les patientes sans aucun de ces facteurs (n = 38) ont une probabilité de survie sans progression à 3 ans de 43 % (IC 95 % = 27 %-61 %) versus 4 % (IC 95 % = 2 %-8 %) pour les patientes avec plus de 3 facteurs (n = 343). Comme c’est le cas dans les lymphomes agressifs, l’évaluation de la réponse métabolique à l’aide du Tepscan après 2 à 3 cycles en plus de l’évaluation morphologique pourrait permettre de sélectionner les patientes les plus chimiosensibles.

Dans les cancers du sein à haut risque de rechute, les deux facteurs biologiques les plus étudiés ont été l’expression d’HER2 et de p53 évaluée en immunohistochimie. Hensel et al. [45] ont étudié rétrospectivement, chez 149 patientes intensifiées pour un cancer du sein à haut risque de rechute, l’impact de l’hyperexpression de HER2, de p53, du Ki67, de Bcl2, du contenu des cellules tumorales en ADN et de la prolifération cellulaire tumorale évaluée par cytométrie en flux. En analyse multivariée, l’hyperexpression de HER2 et de p53 sont les seuls facteurs indépendants délétères pour la survie globale et permettent de définir trois groupes pronostiques avec des courbes de survie très différentes (p = 0,000002) : les patientes hyperexprimant HER2 et p53 ont le pronostic le plus mauvais, suivies d’un groupe de pronostic intermédiaire hyperexprimant HER2 ou p53 et d’un groupe de bon pronostic n’exprimant ni HER2 ni p53. Nieto et al. ont validé dans deux études rétrospectives un score pronostique permettant de classer les patientes en fonction de leur risque de rechute suivant 4 paramètres cliniques et biologiques indépendants en analyse multivariée pour la survie sans récidive et la survie globale : le taux de ganglions envahis, la taille de la tumeur, le statut des récepteurs hormonaux et l’expression d’HER2 (tableaux 3 et 4)( Tableau 3 )( Tableau 4 )[46, 47]. Rodenhuis et al. ont confirmé l’impact péjoratif de l’hyperexpression d’HER2 chez les patientes traitées par une CTHD [6].

Ces études soulignent l’importance de certains facteurs anatomocliniques et biologiques dans la sélection des patientes. On sait qu’il existe une synergie entre certaines thérapeutiques ciblées et les cytotoxiques. L’utilisation du trastuzumab en association avec un conditionnement de type STAMP I a été évaluée chez 20 patientes hyperexprimant HER2 et à haut risque de rechute ou métastatiques. Il ne semble pas exister d’interaction pharmacocinétique avec le régime d’intensification utilisé. Aucun décès toxique n’a été observé et l’incidence de la cardiotoxicité (5 %) n’est pas apparue supérieure dans une comparaison rétrospective avec 442 patientes chez qui une intensification par STAMP I avait été réalisée. Il s’agit de la première expérience de l’utilisation d’un traitement ciblé en association à la CTHD [48].

Que ce soit en situation métastatique ou adjuvante, plusieurs stratégies devraient être évaluées dans des essais de phase II randomisés. La durée de la chimiothérapie d’induction et le nombre d’intensifications réalisées sont probablement des éléments importants à prendre en compte pour optimiser les stratégies de CTHD. Elias et al. [49] ont repris les données de 188 patientes en situation métastatique traitées dans trois essais de phase II évaluant plusieurs stratégies : induction longue et intensification unique (essai 1), induction longue et double intensification (essai 2) et induction courte suivie d’une double intensification (essai 3). Le suivi médian à partir de la dernière intensification était de respectivement 92 mois, 55 mois et 36 mois pour les essais 1, 2 et 3. Les caractéristiques des patientes étaient comparables dans les trois essais. Les analyses de survie sont présentées dans le tableau 5( Tableau 5 ). L’analyse multivariée montre que les facteurs de bon pronostic en survie globale et en survie sans événement sont l’inclusion dans l’essai 3 et l’absence de chimiothérapie adjuvante antérieure. Dans quelques essais, la CTHD est utilisée en front-line. Cette stratégie pourrait avoir l’avantage de prévenir l’émergence de chimiorésistance ; cependant, elle ne peut s’adresser qu’à des patientes en bon état général lors du diagnostic, ne permet pas de sélectionner les patientes chimiosensibles en l’absence de critères biologiques actuellement disponibles et n’autorise pas de purge in vivo avant le recueil de CSP.
Tableau 2 Facteurs indépendants associés à un risque d’échec après chimiothérapie à haute dose pour un cancer du sein métastatique en première ligne. D’après Rowlings [44]

Tableau 4 Analyse multivariée pour la survie globale et la survie sans rechute des patientes traitées par chimiothérapie à haute dose pour cancers du sein à haut risque de rechute, en fonction du score clinique (qui intègre le taux de ganglions envahis, le statut des récepteurs hormonaux et la taille de la tumeur) et de l’expression de l’oncogène HER2. D’après Nieto et al. [46]

Conclusion

Une autre cause possible d’échec de la CTHD avec réinjection de CSP est la contamination tumorale du greffon. Les techniques de purge ou d’amplification des progéniteurs hématopoïétiques ex vivo doivent être validées expérimentalement avant d’être évaluées dans des études prospectives.

Après réduction tumorale obtenue grâce à une CTHD ou à une chimiothérapie dose-densifiée, l’administration de thérapeutiques ciblées (trastuzumab, inhibiteurs de tyrosine kinases du récepteur à l’EGF, anti-Cox2 par exemple) ou de traitements actifs sur les cellules en phase G0 (la vaccination antitumorale ou l’allogreffe de CSH avec conditionnement atténué, appelée également « mini-allogreffe ») mérite également d’être évalués pour contrôler la maladie le plus longtemps possible.

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