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Innovations & Thérapeutiques en Oncologie

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Ciblage thérapeutique de l’autophagie dans les hémopathies malignes Volume 4, numéro 5-6, Septembre-Décembre 2018

Illustrations

  • Figure 1
  • Figure 2
  • Figure 3
  • Figure 4
  • Figure 5
  • Figure 6

Tableaux

Auteurs
Université Côte d’Azur
Centre méditerranéen de médecine moléculaire
Bâtiment ARCHIMED
151, route de Saint-Antoine de Ginestière
BP 23194, 06204 Nice Cedex 2
France
* Tirés à part
  • Mots-clés : autophagie, autophagie médiée par les chaperonnes, hémopathies malignes, résistance aux thérapies
  • DOI : 10.1684/ito.2018.0141
  • Page(s) : 241-53
  • Année de parution : 2018

Le terme autophagie désigne un ensemble de processus cataboliques, dont le point commun est la dégradation finale de macromolécules et d’organelles par le lysosome. La macro-autophagie (autophagie) débute par la nucléation d’un phagophore provenant de membranes intracellulaires. Après expansion, les extrémités du phagophore fusionnent pour former un autophagosome au sein duquel le matériel à dégrader est séquestré. La dégradation s’opère après fusion avec le lysosome qui délivre les enzymes nécessaires à ce processus. Le matériel ainsi dégradé est éliminé ou génère des molécules simples qui peuvent être réutilisées par la cellule dans des conditions adverses. L’autophagie médiée par les chaperonnes est une forme très sélective d’autophagie qui permet la dégradation des protéines cytosoliques portant une séquence peptidique de type KFERQ. La protéine substrat est d’abord reconnue par un chaperon moléculaire HSC70 et présentée au récepteur LAMP2A (lysosomal-associated membrane protein 2A), qui sert de transporteur pour le complexe protéine substrat/HSC70. Une fois transloquée au sein du lysosome, la protéine substrat est dégradée. Ces deux formes d’autophagie jouent un rôle important au cours de la différenciation physiologique des cellules hématopoïétiques, mais également lors de la leucémogenèse. L’autophagie et l’autophagie médiée par les chaperonnes peuvent avoir un effet suppresseur ou promoteur de tumeur en fonction du contexte. Les thérapies actuellement utilisées pour traiter les hémopathies malignes peuvent induire ou au contraire inhiber ces deux types d’autophagie. Dans ce contexte, la modulation des processus d’autophagie s’est imposée comme une stratégie thérapeutique pertinente, notamment dans les hémopathies malignes. Cependant, compte tenu de la complexité de la régulation des processus d’autophagie, il est particulièrement important de définir dans chaque type d’hémopathies malignes ou, quand et comment le ciblage de l’autophagie sera le plus efficace. Dans cet article, nous faisons le point sur le rôle de l’autophagie dans les hémopathies malignes et décrivons les essais cliniques en cours utilisant des modulateurs de l’autophagie pour améliorer l’arsenal thérapeutique disponible.