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Hépato-Gastro & Oncologie Digestive

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Comparaison de la perfusion intraveineuse de ciclosporine à posologie de 4 mg\kg versus 2 mg\kg dans la poussée sévère de rectocolite ulcérée : étude comparative randomisée et en double aveugle Volume 11, numéro 2, Mars-Avril 2004

Auteur
  • Page(s) : 153-4
  • Année de parution : 2004

Auteur(s) : Thierry Piche

Van Assche G, D'Haens G, Noman M, Vermeire S, Hiele M, Asnong K, et al. Randomized, double-blind comparison of 4 mg/kg versus 2 mg/kg intravenous ciclosporine in severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2003 ; 125 : 1025-31.

On estime qu'environ 15 % des malades atteints de rectocolite hémorragique (RCH) développeront une poussée sévère au cours de leur maladie. Le pronostic vital est généralement engagé lors d'une colite aiguë grave et dépend de la survenue du mégacôlon toxique, d'une perforation ou d'une hémorragie digestive [1]. Dans ces situations cliniques d'urgence, l'administration de corticostéroïdes par voie intraveineuse (IV) constitue le traitement de référence avec un taux de rémission global de 60 % [2]. Jusqu'en 1990, la colectomie totale était la seule alternative thérapeutique chez les non-répon-deurs aux corticostéroïdes. Lichtiger et Present ont été les premiers à rapporter l'efficacité de la ciclosporine IV dans le traitement des colites graves [3]. Ces observations ont été confirmées dans de multiples essais non contrôlés. Dans la seule étude randomisée disponible, l'administration IV de 4 mg/kg de ciclosporine chez des malades ne répondant pas aux corticostéroïdes induisait une rémission dans 80 % des cas alors qu'aucune amélioration n'était observée dans le groupe placebo [4]. Encore plus récemment, une étude randomisée contre placebo a montré que la ciclosporine en monothérapie était au moins aussi efficace que les corticostéroïdes dans le traitement des poussées sévères de RCH [5]. Dans ces travaux, il faut noter que la dose de ciclosporine utilisée par référence au travail initial de Lichtiger et al. est assez élevée (4 mg/kg). En effet, des doses moindres sont habituellement administrées dans les protocoles de transplantations d'organes solides avec une efficacité bien établie. 
La ciclosporine est un immunosuppresseur dont le mode d'action est fondé sur l'inhibition de la production d'interleukine 2 par les cellules T activées via une voie dépendante de la calcineurine. Cet agent immunosuppresseur est aussi capable de limiter la production d'autres cytokines pro-inflammatoires. Au cours des colites graves, le but du traitement par ciclosporine est d'obtenir une rémission rapide afin d'attendre la pleine efficacité d'autres immunosuppresseurs comme l'azathioprine ou le 6-mercaptopurine dont l'effet est retardé. En pratique, l'azathioprine est commencé quand la ciclosporine n'est plus administrée par voie IV afin de limiter la survenue d'effets indésirables. En effet, la néphrotoxicité et la neurotoxicité sont des effets secondaires souvent observés sous ciclosporine IV et dont la survenue dépend de la dose administrée [6]. 
Les buts de cette étude étaient de comparer l'efficacité et la tolérance de deux posologies de ciclosporine en traitement d'attaque des poussées sévères de RCH. Le critère principal de jugement était la proportion de malades en rémission. Les critères secondaires étaient le délai de réponse, le taux de colectomie et la survenue d'effets secondaires. Soixante-treize malades ont été inclus et randomisés en deux bras pour recevoir la ciclosporine par voie IV à la dose conventionnelle de 4 mg/kg ou à une posologie plus faible de 2 mg/kg. Le taux de rémission à 8 jours était de 84,2 % sous 4 mg/kg et 85,7 % sous 2 mg/kg. Le taux de malades ayant bénéficié d'une colectomie était similaire dans les deux bras (13,1 % versus 8,6 %, NS). Un tabagisme actif était inversement corrélé à la réponse clinique. En revanche, la prise de corticostéroïdes ou d'azathioprine n'était pas un facteur prédictif de réponse. L'incidence de l'hypertension artérielle était augmentée de manière non significative chez les malades qui recevaient la dose la plus élevée de ciclosporine (tableau 1). L'incidence de l'insuffisance rénale ou d'une neurotoxicité était identique entre les deux bras. Les résultats de cet essai randomisé indiquent clairement qu'il n'y a pas de bénéfice clinique à utiliser des doses élevées de ciclosporine dans le traitement d'attaque des poussées sévères de RCH. Malgré le manque de puissance statistique de l'étude, ces données suggèrent que l'administration de ciclosporine à des doses élevées (4 mg/kg) est associée à une augmentation de l'incidence des effets secondaires avec, en particulier, une augmentation du risque d'hypertension artérielle diastolique. En conclusion, les auteurs proposent de réduire la posologie de ciclosporine habituellement utilisée en pratique clinique au cours du traitement d'attaque des poussées sévères de RCH.

Tableau 1. Sensibilité et spécificité de la cholangio-IRM selon la pathologie

Pathologie Sensibilité (%) Spécificité (%) Ratio présumé de tests positifs
Présence d'une obstruction 97 (91-99) 98 (91-99) 49 (25-62)
Niveau d'obstruction 98 (94-99) 98 (94-100) 49 (25-135)
Calcul 92 (80-97) 97 (90-99) 29 (23-49)
Tumeur maligne 88 (70-96) 95 (82-99) 16 (10-30)
Total 95 (75-99) 97 (86-99) 32 (13-84)

Références

1. Edwards FC, Truelove SC. The course and prognosis of ulcerative colitis. Part 1: short-term prognosis. Gut 1963 ; 4 : 300-8.

2. Jamerot G, Rolny P, Sandberg-Gertzen H. Intensive intravenous treatment of ulcerative colitis. Gastroenterology 1985 ; 89 : 1005-13.

3. Lichtiger S, Present DH. Preliminary report: ciclosporine in the treatment of severe ulcerative colitis. Lancet 1990 ; 336 : 16-9.

4. Lichtiger S, Present DH, Kornbluth A, Gelernt I, Bauer J, Galler G, et al. Ciclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy. N Engl J Med 1994 ; 330 : 1841-5.

5. D'Haens G, Lemmens L, Peeters M, Vermeire S, Penninckx F, Nevens F, et al. Intravenous ciclosporine versus intravenous corticosteroids as single therapy for severe attacks of ulcerative colitis. Gastroenterology 2001 ; 120 : 1323-9.

6. De Mattos AM, Olyaei AJ, Bennet WM. Nephrotoxicity of immunosuppressive drugs: long-term consequences and challenges for the future. Am J Kydney Dis 2000 ; 35 : 333-46.