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La pharmacogénétique : application aux anticoagulants oraux


Sang Thrombose Vaisseaux. Volume 15, Numéro 7, 357-63, Août-Septembre 2003, Mini‐revue


Résumé   Summary  

Auteur(s) : Laurent Bodin, Marie‐Anne Loriot , Inserm UMRS 490, Toxicologie moléculaire, centre universitaire des Saints‐Pères, université René‐Descartes, 75006 Paris, France Service de biochimie B, oncologie moléculaire et pharmacogénétique, hôpital européen Georges‐Pompidou, 75015 Paris, France .

Résumé : Au cours des traitements anticoagulants oraux par les antivitamines K (AVK), de grandes variations dans la réponse sont observées. Il s‘agit soit de réactions exagérées avec un risque hémorragique majeur (les accidents hémorragiques liés au AVK constituent la première cause d‘hospitalisations liées à des accidents iatrogènes), soit de résistances nécessitant des posologies élevées. Des facteurs génétiques liés au métabolisme expliquent en partie ces différences interindividuelles dans la réponse. Le métabolisme des AVK est principalement hépatique et le cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) est l‘enzyme majoritairement responsable de leur élimination, en particulier pour les dérivés coumariniques (warfarine ou Coumadine ®, acénocoumarol ou Sintrom ®). L‘activité du CYP2C9 peut varier sous l‘influence de facteurs environnementaux (alimentation, médicaments), physiopathologiques ou génétiques (polymorphismes génétiques). Dans les populations caucasiennes, il existe deux principaux allèles variants (CYP2C9*2 et CYP2C9*3) qui sont à l‘origine d‘une baisse de l‘activité enzymatique. De nombreuses études cliniques ont maintenant établi que les sujets porteurs de ces allèles variants nécessitaient des doses moyennes plus faibles de warfarine ou d‘acénocoumarol, plus particulièrement chez les porteurs de l‘allèle CYP2C9*3. De plus, la présence de l‘allèle CYP2C9*3 a été associée à une augmentation du risque hémorragique. Les bases moléculaires de la résistance aux AVK restent à établir, mais une augmentation du métabolisme liée à une activité élevée du CYP2C9 ou des variations de la cible pharmacologique des AVK sont possibles. Le génotypage des sujets pour le CYP2C9 avant l‘initiation d‘un traitement par AVK devrait permettre une amélioration de la prise en charge thérapeutique et une meilleure prédiction du risque hémorragique.

Mots-clés : anticoagulants oraux, CYP2C9, polymorphismes génétiques, risque hémorragique

Illustrations

ARTICLE

Auteur(s) : Laurent Bodin1, Marie-Anne Loriot1, 2

1 Inserm UMRS 490, Toxicologie moléculaire, centre universitaire des Saints-Pères, université René-Descartes, 75006 Paris, France 
2
Service de biochimie B, oncologie moléculaire et pharmacogénétique, hôpital européen Georges-Pompidou, 75015 Paris, France

La réponse aux médicaments est extrêmement variable, tant sur le plan pharmacologique (efficacité) que sur le plan toxicologique (effets indésirables). La variabilité de cette réponse, souvent difficile à prévoir, est une limitation importante à l'utilisation des médicaments. Chaque année, en France, la iatrogénie médicamenteuse serait responsable d'environ 128 000 hospitalisations pour un coût global estimé à 320 millions d'euros. Une enquête réalisée par le réseau des centres régionaux de pharmacovigilance en 1998 a montré que l'incidence des hospitalisations liées à un effet indésirable d'un médicament était de 3,2 %. Cette étude a également montré que les accidents hémorragiques des antagonistes de la vitamine K (AVK) venaient au premier rang des accidents iatrogènes et a conduit l'AFSSAPS à retenir ce problème comme thème d'action. Sachant que, en France, entre 400 000 et 580 000 patients reçoivent chaque année un traitement par AVK, la iatrogénie induite par les AVK constitue un réel problème de santé publique. 
En dehors d'erreurs d'indications, de posologie ou d'utilisation qui participent pour une large part à la survenue des effets indésirables, les causes de la variabilité de la réponse aux médicaments peuvent être d'origine : 
– physiopathologique : âge, état nutritionnel, sévérité de la maladie, pathologies associées ;
– environnementale : co-administration d'autres médicaments, alimentation ;
– génétique : variations génétiques du métabolisme et du transport des médicaments, des cibles pharmacologiques (récepteurs) (figure 1).
La pharmacogénétique, située à l'interface de la pharmacologie et de la génétique, étudie les mécanismes d'origine génétique intervenant dans la variabilité interindividuelle de la réponse aux médicaments, permettant ainsi la détermination de paramètres spécifiques liés au malade afin d'améliorer sa prise en charge sur le plan thérapeutique. Dans cette revue nous exposerons les données actuellement connues concernant les facteurs génétiques influençant le métabolisme des AVK (warfarine et acénocoumarol, principalement) et pouvant entraîner une variation dans la réponse à ces médicaments.

Métabolisme et transport des médicaments : variabilité interindividuelle

La plupart des médicaments sont métabolisés par un groupe d'enzymes principalement localisées dans le foie et regroupées sous le nom d'enzymes du métabolisme et du transport des xénobiotiques (EMTX). C'est un système multi-enzymatique complexe qui va, pour l'essentiel, transformer ces composés lipophiles (ce qui leur assure un passage transmembranaire souvent nécessaire pour atteindre leur cible) en substances hydrophiles facilement éliminables [1]. Les enzymes qui participent à la biotransformation des médicaments sont schématiquement divisées en trois groupes :
– les enzymes de phase I représentées majoritairement par des hydrolases, oxydo-réductases, mono-oxygénases à cytochrome P450 (CYP) ;
– les enzymes de phase II (ou de conjugaison), qui interviennent dans la neutralisation chimique des produits de phase I et les rendent plus hydrophiles en ajoutant un groupement (sulfate, glucuronate, glutathion, etc.), ce qui permet une élimination plus facile dans la bile ou les urines ;
– les enzymes de phase III (ou transporteurs membranaires, comme la P-glycoprotéine codée par le gène MDR-1 ou ABCB1 dans la nouvelle nomenclature), permettant d'expulser de la cellule des composés non métabolisés ou leurs métabolites conjugués et qui pourraient être associées dans certains cas à des variations d'absorption ou d'élimination ou à des phénomènes de résistance aux médicaments.
Il existe un grand nombre d'isoformes d'EMTX (réparties en familles et sous-familles en fonction de leurs caractéristiques biochimiques et de leur analogie de séquences) qui ont un rôle capital dans le métabolisme des médicaments. Par exemple, chez l'homme, les CYP sont répartis en 18 familles parmi lesquelles les familles 1, 2 et 3 (représentant environ 15 enzymes différentes) sont principalement responsables du métabolisme des médicaments [2]. L'expression de ces EMTX (nature et quantité des enzymes) est caractérisée par une grande variabilité interindividuelle. Ces variations d'expression des EMTX sont parfois corrélées à la réponse et à la survenue de toxicités médicamenteuses. Ces variations sont dues à des facteurs environnementaux (phénomènes d'induction et d'inhibition par des composés de l'alimentation ou des médicaments), physiopathologiques (âge, maladies hépatiques) et génétiques.

Variations d'origine génétique : polymorphismes génétiques

La variabilité interindividuelle du métabolisme des médicaments dépend notamment de polymorphismes génétiques qui peuvent modifier l'activité des EMTX – augmentation (duplication de gènes), diminution (mutation ponctuelle) ou absence totale (délétion totale ou partielle du gène) d'activité – et ainsi moduler l'efficacité et la toxicité des médicaments [3]. Un polymorphisme implique l'existence, pour le gène considéré, d'au moins deux allèles dont le plus rare est présent avec une fréquence d'au moins 1 % au sein d'une population et entraîne des phénotypes différents. Dans le cas des EMTX, on parle de métaboliseurs lents (deux allèles inactifs), rapides ou intermédiaires (un ou deux allèles fonctionnels), ultrarapides (plus de deux allèles fonctionnels).
La notion de polymorphisme a été décrite en détail pour la première fois en pharmacologie avec le polymorphisme d'acétylation découvert avec l'isoniazide, un traitement antituberculeux très utilisé. On observa alors qu'une partie de la population traitée par ce médicament était exposée à une toxicité neurologique liée à une mauvaise élimination de l'isoniazide. Ce défaut du métabolisme a ensuite été caractérisé : il s'agissait de l'inactivation sous forme homozygote du gène responsable de la N-acétylation hépatique du médicament. La population se scinde ainsi en deux groupes d'individus en fonction de leur capacité métabolique : les acétyleurs lents (représentant 50 à 60 % chez les Caucasiens) et les acétyleurs rapides. Depuis la découverte de ce polymorphisme et grâce au programme de séquençage du génome humain, des variations génétiques ont été identifiées pour de nombreux gènes du métabolisme des médicaments aussi bien dans les protéines de transport, comme la P-glycoprotéine modulant l'absorption des médicaments, que dans les enzymes de phase I et de phase II (CYP, thiopurine méthyl-transférase, glutathion S-transférases, UDP-glucurosonyl-transférases, etc.). Il existe des variations interethniques dans la nature des allèles variants et dans leur fréquence qui peuvent expliquer des variations de réponse à un médicament en fonction de la population étudiée.

Conséquences cliniques des variations du métabolisme

La connaissance de ces variations génétiques a permis dans certains cas une optimisation de l'efficacité thérapeutique (ajustement de posologie en fonction du génotype) et une meilleure prédiction de la réponse comme, par exemple, la toxicité [4, 5]. La pharmacogénétique présente un intérêt particulier pour les médicaments à index thérapeutique étroit (comme les anticancéreux ou les anticoagulants) ou dont l'efficacité est difficile à évaluer rapidement (cas des immunosuppresseurs ou des antidépresseurs). Des tests de génotypage (méthodes de biologie moléculaire) ou de phénotypage (mesure d'une activité enzymatique in vivo ou in vitro) permettant la prédiction de la capacité métabolique d'un individu pour une enzyme donnée sont déjà disponibles dans les laboratoires hospitaliers.

Métabolisme des AVK : le cytochrome P450 2C9 (CYP2C9)

Les AVK sont administrés par voie orale, leur absorption est presque complète et ils se lient à 97 % à l'albumine plasmatique. Ils sont métabolisés au niveau hépatique et éliminés par voie urinaire.
Le CYP2C9 est la principale enzyme impliquée dans l'élimination des anticoagulants coumariniques. Le CYP2C9 est l'un des quatre membres de la sous famille 2C (comprenant aussi les CYP2C8, 2C18 et 2C19) et représente à lui seul 20 à 25 % des CYP450 hépatiques [6, 7]. Il métabolise d'autres médicaments (phénytoïne, tolbutamide, anti-inflammatoires non stéroïdiens ou AINS, losartan). Les dérivés coumariniques, dont la warfarine (Coumadine®) et l'acénocoumarol (Sintrom®), sont majoritairement hydroxylés par le CYP2C9 et sont facilement éliminés. Les métabolites hydroxylés n'ont aucune activité anticoagulante. Ces molécules possédant un carbone asymétrique, il existe un métabolisme stéréospécifique de chaque isomère. La warfarine est un mélange racémique composé de deux isomères optiques R et S, où la forme S est 3 à 4 fois plus puissante que la forme R. Près de 85 % de la S-warfarine sont métabolisés par le CYP2C9 en 7-hydroxywarfarine contre seulement 40 % pour la forme R. L'acénocoumarol est lui aussi composé d'un mélange racémique où chaque forme subit une 6 et une 7-hydroxylation par le CYP2C9. Contrairement à la warfarine, c'est la forme R (50-80 % métabolisée par le CYP2C9) qui a une forte activité pharmacologique anti-vitamine K.
La fluindione (Préviscan®), très utilisée en France, est un dérivé de l'indane-dione. Son métabolisme n'a pas été autant étudié que celui des dérivés coumariniques. L'analogie structurale et certaines interactions médicamenteuses identiques laissent penser que cette molécule pourrait être métabolisée au moins en partie par le CYP2C9.

Variations d'activité du CYP2C9 : implications dans le métabolisme des AVK

Origine non génétique

L'activité du CYP2C9 peut être modulée par des phénomènes d'induction/inhibition. L'induction enzymatique des CYP par un médicament est un phénomène qui aboutit à une augmentation du métabolisme de certains médicaments, diminuant ainsi leur concentration plasmatique et réduisant donc leur efficacité. Parmi les principaux inducteurs du CYP2C9, on retrouve des médicaments tels que la rifampicine, la carbamazépine et les barbituriques [6]. En cas de co-administration de ces molécules, le traitement par AVK peut être inefficace et un risque de thrombose est possible.
Dans le cas du CYP2C9, il existe aussi des inhibiteurs compétitifs (par exemple les AINS, les sulfamides hypoglycémiants, le kétoconazole) pouvant entraîner une baisse du métabolisme des AVK avec une augmentation du risque hémorragique.
D'autres facteurs non génétiques peuvent influencer l'expression et l'activité du CYP2C9, tels que l'âge, l'état nutritionnel ou une pathologie sous-jacente.

Origine génétique : polymorphismes génétiques du CYP2C9

Région codante du gène

Le gène du CYP2C9, situé sur le chromosome 10q, comprend 55 kb avec 9 exons qui codent pour une protéine de 490 acides aminés [8]. Il a été décrit de nombreuses mutations ponctuelles (substitution d'une simple paire de bases) conduisant toutes à un changement d'acide aminé dans la séquence protéique. Chez les Caucasiens, les deux principaux polymorphismes décrits correspondent à des protéines ayant une activité catalytique altérée. L'allèle correspondant à la protéine sauvage est appelé CYP2C9*1. L'allèle CYP2C9*2 est défini par la substitution d'une cytosine par une thymine au nucléotide 416 (C416T) conduisant à la substitution d'une cystéine par une arginine (C144R) en position 144 [9]. En France, les porteurs hétérozygotes de cet allèle représentent 15 à 20 % de la population et les porteurs homozygotes 2 à 3 %. L'allèle CYP2C9*3 est défini par la substitution nucléotidique d'une adénine par une cytosine (A1061C) avec pour conséquence le remplacement d'une leucine par une isoleucine en position 359 (L359I) [10]. Dans la population française, on observe 10 à 15 % d'individus hétérozygotes et 1 % d'homozygotes mutés. La fréquence de ces mutations est différente selon l'origine ethnique des individus (tableau 1). Des études in vitro ont montré que ces deux variants alléliques (CYP2C9*2 et CYP2C9*3) ne possédaient respectivement que 12 % et 5 % de l'activité enzymatique de l'allèle sauvage [9, 11, 12].

Tableau 1. Fréquences alléliques (%) observées des variants du CYP2C9 parmi les différents groupes ethniques (d'après Xie et al. [8])



CYP2C9*1 CYP2C9*2 CYP2C9*3 CYP2C9*4 CYP2C9*5
Effet Arg144/Ile359/

Asp360
Cys144/Ile359/
Asp360
Arg144/Leu359/
Asp360
Arg144/Thr359/
Asp360
Arg144/Ile359/
Glu360
Caucasiens 79 %-86 % 8 %-19 % 6 %-10 % nd nd
Afro-américains 98,5 % 1 %-3,6 % 0,5 %-1,5 % nd 2,3 %
Asiatiques 95 %-98,3 % 0 % 1,7 %-5 % 0-1,6 % 0 %
nd : fréquence non déterminée.

Région promotrice

Le contrôle de l'expression du gène du CYP2C9 se fait essentiellement au niveau de la transcription. Dans la région promotrice, il existe de nombreuses séquences d'élément de réponse aux xénobiotiques ainsi que des sites de fixation à des facteurs de transcription. Une étude japonaise a permis la découverte de sept nouveaux polymorphismes dont certains peuvent exister en association avec les polymorphismes de la région codante (CYP2C9*2 et *3). Ces mutations seraient associées à une diminution de l'activité transcriptionnelle du promoteur au moins in vitro ; cela reste à démontrer in vivo chez l'homme [13]. Des résultats récents ont montré l'existence de mutations dans le promoteur du CYP2C9 chez les Caucasiens [14]. Reste à étudier l'impact de ces polymorphismes sur l'activité de l'enzyme et leurs conséquences en thérapeutique.

Conséquence du polymorphisme génétique du CYP2C9

Génotype CYP2C9 et dose d'AVK à l'équilibre

La présence d'une mutation (allèles CYP2C9*2 et CYP2C9*3) est associée à une diminution de l'élimination des anticoagulants (warfarine et acénocoumarol) avec pour conséquence, une réduction de la dose à utiliser pour atteindre l'INR (International Normalized Ratio) cible. Une première étude publiée en 1995 avait démontré que les individus hétérozygotes pour l'allèle CYP2C9*2 nécessitaient une réduction de 20 % dans la posologie de warfarine afin d'atteindre un INR compris entre 2 et 4. Par ailleurs, 90 % des sujets qui avaient de faibles posologies de warfarine (5-15 mg/semaine) étaient hétérozygotes pour l'allèle CYP2C9*2. À l'inverse, 80 % des sujets ayant le plus fort dosage (> 55 mg/semaine) étaient homozygotes pour l'allèle sauvage [15]. D'autres études ont ensuite rapporté les variations des doses à l'équilibre en fonction du génotype des malades traités [16-20]. Les principales études concernant l'utilisation de la warfarine dans les populations caucasiennes sont rassemblées dans le tableau 2 qui met clairement en évidence la relation entre le génotype CYP2C9 et la dose de warfarine. Cependant, l'analyse détaillée des résultats montre qu'il existe une grande variabilité dans les doses pour chacun des génotypes, en particulier chez les sujets homozygotes sauvages.

Tableau 2. Posologie moyenne à l'équilibre de warfarine (en mg/jour) en fonction du génotype du CYP2C9

Effectif (n) CYP2C9*1/*1 CYP2C9*1/2 CYP2C9*2/*2 CYP2C9*1/*3 CYP2C9*2/*3 CYP2C9*3/*3
Furuya H [15] 94 4,7 mg 3,8 mg (↘ 19 %) nd nr nr nr
Aithal GP [16] 52 4,25 mg 3,5 mg (↘ 18 %) 3,5 mg (↘ 18 %) 2,5 mg (↘ 40 %) nd nd
Margaglione M [19] 180 6,7 mg 5,2 mg (↘ 22 %) 5,2 mg (↘ 22 %) 3,8 mg (↘ 43 %) 1,8 mg (↘ 73 %) nd
Taube J [20] 561 5,01 mg 4,31 mg (↘ 14 %) 3,04 mg (↘ 40 %) 3,97 mg (↘ 21 %) 4,09 mg (↘ 18 %) nd
Higashi M [17] 185 5,6 mg 4,9 mg (↘ 13 %) 4,07 mg (↘ 27 %) 3,3 mg (↘ 41 %) 2,03 mg (↘ 59 %) 1,06 mg (↘ 71 %)
Loebstein R [18] 156 6,5 mg 5,2 mg (↘ 20 %) nd 3,3 mg (↘ 49 %) 3,3 mg (↘ 49 %) nd
nd : génotype non détecté ; nr : génotype non recherché ; n : nombre de sujets étudiés.

Dans une étude clinique publiée en 1999, 81 % des patients (INR compris entre 2 et 3) avec une dose d'équilibre inférieure à 1,5 mg/jour de warfarine étaient porteurs d'une mutation sur le CYP2C9 [16]. Plusieurs études ont confirmé que la posologie à l'équilibre était plus basse pour les patients porteurs de l'allèle CYP2C9*2 et encore plus réduite pour les porteurs de l'allèle CYP2C9*3. Les patients porteurs de la mutation CYP2C9*3 à l'état homozygote nécessitent une plus grande réduction de posologie que les patients hétérozygotes, jusqu'à 50 % de la dose utilisée chez les homozygotes sauvages. Certaines études sur la warfarine ne comportent pas d'homozygotes *3/*3 malgré des effectifs importants [18-20]. Il faut remarquer qu'il s'agit d'études rétrospectives sur des patients génotypés lors d'un traitement par AVK au long cours. Cela suggère que les individus homozygotes pour cet allèle sont difficiles à équilibrer et que le traitement par la warfarine a pu être abandonné.

Dans le cas de l'acénocoumarol, des études montrent également que le polymorphisme génétique du CYP2C9 influence la posologie nécessaire pour établir un état d'hypocoagulabilité suffisant. Contrairement à la warfarine, seul l'allèle CYP2C9*3 semble moduler la réponse à l'acénocoumarol ; aucune association entre la présence de l'allèle CYP2C9*2 et la dose à l'équilibre d'acénocoumarol n'a pu être démontrée. Chez les porteurs de l'allèle CYP2C9*3, une réduction de dose pouvant aller jusqu'à 35 % a été rapportée chez des patients recevant du Sintrom® [21-23].

Génotype CYP2C9 et risque hémorragique

Dans le cas de la warfarine, il existe une relation entre la présence de l'allèle CYP2C9*3 et une réponse thérapeutique exagérée. En effet, chez ces individus, la clairance de la warfarine est très fortement diminuée et explique l'importance de l'action anticoagulante, en particulier chez les sujets homozygotes mutés, et ceci pour une posologie standard (environ 5 mg par jour). Il apparaît, d'une part, que les mutations sur le gène du CYP2C9 provoquent une augmentation de la sensibilité aux anticoagulants et, d'autre part, qu'elles sont associées à une augmentation du risque hémorragique à l'initiation du traitement. Dans une récente étude publiée en 2002, l'incidence des complications hémorragiques graves était plus importante chez les patients porteurs de mutations que chez les patients homozygotes sauvages (10,92 versus 4,89 pour 100 patients/an) [17]. De plus, dans cette étude, le nombre d'INR au-dessus de la zone thérapeutique était significativement plus élevé chez les patients porteurs d'allèles mutés. Le génotype CYP2C9 était identifié comme facteur de risque indépendant pour la survenue d'une première complication hémorragique. Pour l'acénocoumarol, des cas de réactions exagérées (INR > 9) ont été rapportés chez des patients homozygotes pour l'allèle CYP2C9*3, avec une posologie d'induction de 4 mg [24].

Résistance aux AVK

À l'inverse des patients qui nécessitent de faibles doses d'AVK, des cas de patients définis comme « résistants », c'est-à-dire qui nécessitent une très forte posologie pour atteindre l'INR souhaité, ont été décrits. Les causes possibles de cette résistance sont nombreuses : interactions médicamenteuses, mauvaise observance, apport excessif de vitamine K par l'alimentation, etc. Cependant, des facteurs génétiques ne sont pas à exclure et pourraient contribuer à une résistance à la fois pharmacocinétique et/ou pharmacodynamique [25]. En effet, une augmentation de la clairance de la warfarine quatre fois supérieure à celle d'une population témoin a été observée chez un patient qui nécessitait une posologie de 60 mg/jour de warfarine pour obtenir une réponse thérapeutique [26]. Le mécanisme de cette résistance pharmacocinétique n'a pas encore été élucidé. L'existence de variants alléliques du CYP2C9 associés à une augmentation d'activité (mutations dans le promoteur, duplication de gène) pourrait être à l'origine de l'élimination accrue de la warfarine.
Par ailleurs, il a été décrit une autre forme de résistance observée chez le rat, se caractérisant par des paramètres pharmacocinétiques normaux, malgré des concentrations sanguines de warfarine extrêmement élevées afin d'atteindre l'état d'empoisonnement recherché [27]. Cette forme de résistance pharmacodynamique pourrait être due à une modification de la cible (variation génétique) des AVK, comme la vitamine K époxyde réductase qui diminuerait sa capacité de fixation à la warfarine.

Conclusion

Les variations du métabolisme, notamment d'origine génétique, peuvent moduler la réponse pharmacologique. Les AVK sont métabolisés par le CYP2C9 dont l'activité dépend de l'existence de polymorphismes génétiques. Il est clairement établi que le génotype du CYP2C9 influence la dose nécessaire pour obtenir l'hypocoagulabilité recherchée. Un test de génotypage avant l'initiation du traitement devrait améliorer la prise en charge du malade, à la fois pour le choix de la molécule et de la posologie et pour la prédiction du risque hémorragique. Même si les facteurs génétiques n'expliquent pas à eux seuls la grande variabilité dans la réponse aux AVK, il serait souhaitable que, dans l'avenir, le génotypage du CYP2C9 puisse être intégré dans les algorithmes décisionnels pour la mise en route d'un traitement AVK. 

Remerciements. Les auteurs remercient le Professeur Philippe-Henri Beaune pour ses commentaires et suggestions apportés lors de la rédaction de ce manuscrit n

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Étude


 

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